歷史性時刻：年底，中國患者就能買到的創(chuàng)新藥

11月2日，北京時間21：05。對于苦苦掙扎的俗稱老年癡呆患者群，以及正在走向深度老齡化的中國來說，也許是一個可以載入歷史的轉(zhuǎn)折時刻——

國家藥品監(jiān)督管理局官宣：有條件批準上海綠谷制藥有限公司治療阿爾茨海默病新藥——九期一?（甘露特鈉，代號：GV-971）的上市申請，“用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能”。

這是中國原創(chuàng)、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥——從此結(jié)束了該病治療領(lǐng)域全球17年無新藥成功上市的歷史。

阿爾茨海默病，是讓人最沒有尊嚴、給社會和家庭帶來最沉重負擔的一種疾病。

于是，這個消息瞬間刷爆。家有該病患者的人們急切打聽：這個藥何時上市？在哪能買到？

更好的消息，11月3日上午從生產(chǎn)企業(yè)綠谷制藥公司傳出：11月7日，藥物所第一批原料即將投料生產(chǎn)，12月下旬，作為商品的九期一?藥品，會通過各藥品銷售渠道在全國各地亮相，年底前，患者肯定可以拿到藥物；雖然有專利藥的高成本并考慮到國際市場因素，定價正由專門機構(gòu)調(diào)研，“讓老百姓吃得起”是最重要的考量因素。在國家相關(guān)部委密切關(guān)注下，上市后如果證實確有療效，該藥幾乎肯定會被納入醫(yī)保體系。

一年前，九期一?已在美國組建了臨床研究團隊，剛剛完成與美國FDA的首輪溝通，“希望能盡早實現(xiàn)在美國和全球的3期臨床試驗，獲得注冊審批，讓所有患者都獲得新藥幫助。”綠谷董事長呂松濤說。

研發(fā)團隊在綠谷研究院討論工作，從左到右依次為馮騰、杜曉光、耿美玉、張靖、楊新穎。

她的故事：孤獨與堅持

“今天，對我們團隊，對綠谷公司，對我們國家，都是一個大喜的日子！”終于能向媒體介紹相伴22年的新藥成果，耿美玉喜氣洋洋，“這是我們一生最幸福的時刻！”

另一個詞語也被提及：“孤獨”。

“孤獨不是說沒有支持。我們有前后加起來上千人的團隊，有各方面支持，有藥物所的創(chuàng)新文化，一直很溫暖。”耿美玉解釋。

但是，畢竟22年啊！孤獨，來自于新藥研發(fā)漫長道路上的迷茫、困頓、不被理解和飽受質(zhì)疑。

2018年10月25日，耿美玉研究員在巴塞羅那全球阿爾茨海默病臨床研究大會上匯報九期一?3期臨床結(jié)果

阿爾茨海默病，主要表現(xiàn)為認知功能和行為障礙及精神異常，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。全球目前至少有5000萬患者，到2050年，這個數(shù)字預(yù)計將高達1.5億。2018年全球治療及照料費用達萬億美元，給患者家庭和社會帶來沉重負擔。我國該病患者約1000萬人，是世界上患者最多的國家。預(yù)計2050年我國患者將達4000萬人。

自發(fā)現(xiàn)該病100多年來，全球用于臨床治療的藥物僅5款，臨床獲益不明顯。因為病程長、發(fā)病機制十分復(fù)雜，全球各大制藥公司在過去20多年里，相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新藥，僅發(fā)布公告、進入臨床研究后宣告失敗的藥物，就達320余個。

失敗接二連三，陰云籠罩，堅持走下去，能不“孤獨”嗎？

耿美玉選擇了一條與國際主流的小分子靶向藥物截然不同的研發(fā)路徑。

20年，只為弄清“為什么有效”

九期一?（甘露特鈉）化學(xué)結(jié)構(gòu)式

甘露特鈉膠囊藥品代號中的“971”，代表了研發(fā)的起跑時間。1997年，剛從日本東京大學(xué)留學(xué)回國、在中國海洋大學(xué)工作的耿美玉有了獨立課題組，基于對AD發(fā)病機制的獨特理解，建立了“Aβ多位點拮抗-神經(jīng)元保護-血腦屏障突破-體內(nèi)藥效”一體化的抗AD藥物篩選體系，從中國海洋大學(xué)的海洋糖庫篩選，并經(jīng)降解修飾獲得了抗AD寡糖分子，因是團隊1997年組建后獲得的第一個活性分子，就以“971”命名。

耿美玉是幸運的。

從基于阿爾茨海默病程進展關(guān)鍵分子β淀粉樣蛋白（Aβ）聚焦及其神經(jīng)毒性產(chǎn)生均需內(nèi)源性糖鏈參與這一病理基礎(chǔ)的認識產(chǎn)生設(shè)想，到獲得“971”活性分子并驗證有效，僅用了兩年。

但，從知道有效到弄懂新藥的作用機理，她還要走過近20年……

2006年，GV-971獲得進入臨床研究的批文。這一年，她通過中國科學(xué)院“百人計劃”加入上海藥物研究所——藥物研究“國家隊”，有最好的創(chuàng)新藥物平臺，可以獲得全方位支持與保障。

新藥研發(fā)很“燒錢”。2007年進入一期臨床研究，2011年進入二期臨床試驗，動物試驗結(jié)果自始至終顯示有效。但藥物開發(fā)不是一般科研，出結(jié)果發(fā)論文順理成章，若無法解釋“為什么”，就很難成藥。

2013年前后，全球相關(guān)藥物失敗消息接踵而至、靶向Aβ蛋白研發(fā)藥物廣受質(zhì)疑。耿美玉團隊的研發(fā)如入迷宮，“知道應(yīng)有出路，卻不知如何到達。”耿美玉的博士生、綠谷研究院一位研究員形容，“出去開會做報告、發(fā)文章都很難，大家都失敗，你們講不清楚機制，憑什么證明會成功？”

“真有點走投無路了！”面對鏡頭，耿美玉沒忍住淚水；回答媒體提問，也有兩次紅了眼圈。

九期一?靶向腦腸軸治療阿爾茨海默病的機制示意圖

新藥成功背后：“一定要做出原創(chuàng)藥，個人得失無所謂”

22年，除了大年三十，她幾乎沒一天休息。迷霧重重，她養(yǎng)成晚上思考、白天進實驗室求證的習(xí)慣。

“有孤獨，有辛酸，但從沒想過放棄！學(xué)的是阿爾茨海默病，即便失敗，也要積極探索。”

綠谷公司董事長呂松濤總結(jié)，“藥物研發(fā)的科學(xué)家必須有大情懷”，“第一次聽耿教授介紹GV-971，這個藥是什么我并不懂，但她的自豪、自信和興奮，讓我印象深刻。最困難的時候，她常說‘一定要把我們的原創(chuàng)藥做出來，個人得失無所謂!’”

4億美元研發(fā)還算“低成本”，企業(yè)咬牙“孤注一擲”

已蓄勢待發(fā)的九期一?原料藥生產(chǎn)車間

2009年，時任上海藥物研究所所長的丁健院士找到綠谷制藥公司，對呂松濤談得最多的，是風險：“全世界的研發(fā)大多不成功，你有沒有興趣做？”當時年銷售額僅千萬人民幣的綠谷，簽下了8000萬美元的技術(shù)轉(zhuǎn)讓項目。好在，公司收入一路上揚，每年拿出10%的收入支持研發(fā)。10年間，4億美元研發(fā)成本，相比全球知名藥企的投入只算“低成本”，但在一片質(zhì)疑唱衰聲中，將全副身家押進去，考驗的是膽識，也是情懷。

在綠谷公司抬頭可見：“只做人類最期盼的藥物”。

“我想過，也許不能看到成功，至少有幸參與！”呂松濤說。

藥物二期臨床還未結(jié)束，綠谷就開始買地建設(shè)原料工廠；進入三期臨床，制劑車間開始生產(chǎn)準備。如今，上市審批通過，立刻開工并承諾，讓老百姓年底用上新藥。

“我們的原料生產(chǎn)線可滿足每年為200萬患者制藥的用量，制劑車間生產(chǎn)的藥物可供50萬人一年使用。新的制劑車間已啟動建設(shè)。”呂松濤透露。

綠谷制藥公司董事長呂松濤說起新藥感慨良多。 姜泓冰攝

一藥一靶？頭疼醫(yī)腳的疾病治療整體觀，連通“中國智慧”

9月，耿美玉研究團隊在Cell Research雜志發(fā)表論文，公布了GV-971的作用機理：在阿爾茨海默病進展期間，腸道微生物群組成的改變導(dǎo)致苯丙氨酸和異亮氨酸的外周積累，其刺激促使炎性T輔助細胞1(Th1)的分化和增殖，導(dǎo)致阿爾茨海默癥相關(guān)的神經(jīng)炎癥。GV-971可以抑制腸道菌群失衡和相關(guān)的苯丙氨酸、異亮氨酸積累，減少神經(jīng)炎癥，改善認知障礙。

腸道微生物群失衡，以往的藥物研發(fā)，這是從未想到的原因。GV-971不是通過腦部蛋白折疊起作用，更通過重塑腸道微生物群來治療，這是否“頭痛醫(yī)腳”？

得益于生命科學(xué)研究新進展，為破解GV-971作用機制苦苦摸索的耿美玉，在2013年的某個晚上，忽被這個點子擊中。試驗研究的結(jié)果，讓整個團隊興奮不已。

為何過去25年AD藥物研發(fā)均以失敗告終？”

順著GV-971研發(fā)路徑、原理思考，耿美玉認為，對于像阿爾茨海默病等與機體整體衰老有關(guān)、病程漫長、病理機制復(fù)雜的慢性退行性疾病而言，目前“一藥一靶”的研發(fā)策略存在局限。“該病是多系統(tǒng)紊亂的復(fù)雜疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官特別是腸道菌群互相作用，都可能參與疾病發(fā)展。”

Nature雜志配發(fā)新聞報道認為，這一發(fā)現(xiàn)，為阿爾茨海默病治療提供了新思路。

“復(fù)雜慢性疾病，包括心腦血管、代謝、免疫和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在藥物研發(fā)思路上都不能只看局部不看整體。咱們的中醫(yī)藥整體調(diào)節(jié)理念有共同之處。”中科院院士陳凱先認為，耿美玉團隊提供了富有說服力的啟示，是一種“中國智慧”。

179箱、53萬頁申報材料，見證高標準的努力

在外界質(zhì)疑中，這支新藥研發(fā)團隊一直在努力。用嚴格標準對待每一環(huán)節(jié)。三期臨床試驗由上海交通大學(xué)附屬上海精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，選擇34家綜合醫(yī)院和專科醫(yī)院，包括國內(nèi)排名前十位的三甲醫(yī)院，共有269名醫(yī)生參與。

為了量表評估的一致性，培訓(xùn)會就組織了28次。為與國際接軌采用外包服務(wù)：從臨床CRO服務(wù)到量表培訓(xùn)、影像數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)、藥品和樣品的運輸與儲存，全都交給國際一流的第三方公司執(zhí)行，“務(wù)必要保證所有研究和發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)真實性”。

最終，為了申請注冊審批，他們上報給國家藥品監(jiān)督管理局的材料，有179箱、53萬頁！

如何理解國家藥監(jiān)局批文中的“有條件批準”？

耿美玉解釋，由于進入優(yōu)先審評流程，滾動提交材料，其中一份關(guān)于藥物長期使用致癌風險的104周大鼠實驗雖已完成研究，并得出無任何與藥物相關(guān)致癌風險結(jié)論，卻尚未提交報告。此外，新藥上市后研究和真實世界研究也要展開，因而藥監(jiān)部門以嚴謹科學(xué)態(tài)度做出了限定。

集體力量：一種藥的背后，有多少人值得感謝

接受媒體采訪時，耿美玉研究員在一張PPT上滿滿地擠列了7條“衷心感謝”：參加臨床研究的病人及其家屬；50家臨床研究中心所有者；第三方合作伙伴；國家“864”、“973”計劃和“重大新藥創(chuàng)制”國家重大專項以及中科院和上海市的各類科技資助；國家藥監(jiān)局的支持和上海藥監(jiān)局的幫助；各級領(lǐng)導(dǎo)的支持；研發(fā)團隊上千人“超常規(guī)”的付出及家人們的無私奉獻。最后她說：“感謝這個偉大的時代！”

每條“感謝”背后，都代表著一大群人的努力，一個個制度措施上的“綠色通道”與一路“綠燈”護航。

中科院上海藥物所大廳內(nèi)新樹的長墻，展現(xiàn)“九期一”研發(fā)歷程。 姜泓冰攝

看看甘露特鈉膠囊獲批的時間：11月2日，星期六，21時。這意味著國家藥品監(jiān)督管理局加班加點、盡可能不在自己手中多耽擱一分鐘。

新藥上市在任何國家都慎之又慎。按慣例，注冊審批沒有幾年時間不可能完成。甘露特鈉膠囊去年7月完成三期臨床試驗、10月18日提出申請，拿到上市許可，不過一年。這意味著背后有多少人在加班加點、提速奔跑！

大江東工作室獲悉，為讓老百姓更快用上臨床急需的新藥、好藥，上海市委市政府高度重視，上海市藥監(jiān)局與國家藥監(jiān)局密切合作，跨前服務(wù)，在產(chǎn)品注冊、資料申報、審評核查等方面為藥企提供協(xié)調(diào)指導(dǎo)；國家藥監(jiān)部門優(yōu)化審評流程，提前介入、滾動提交、隨到隨審、并聯(lián)審批和同步核查，不到一年就完成了從受理到審批全過程。

提速，是大力改善營商環(huán)境的制度改革結(jié)果。甘露特鈉膠囊也是上海在全國率先開展“藥品上市許可持有人制度（MAH）”的試點品種之一——允許藥品生產(chǎn)許可和上市許可分離，搭建藥物創(chuàng)新聯(lián)盟平臺，打通了藥物創(chuàng)新研發(fā)的最后一公里，讓新藥上市步伐大大加快。

11月3日下午，上海市政府召開新聞發(fā)布會。在上海市委常委、副市長吳清看來，甘露特鈉的研發(fā)成功與獲準上市，是上海科創(chuàng)中心建設(shè)的標志性成果。上海還將不斷強化原始創(chuàng)新，瞄準世界科技前沿，聚焦國家戰(zhàn)略需求，持續(xù)發(fā)力，力爭產(chǎn)出更多具有世界影響力的中國原創(chuàng)新藥。

中國的創(chuàng)新藥探索，甘露特鈉只是開頭。

（圖片除署名外，均為中科院上海藥物研究所提供。實習(xí)生操開明參與部分采訪）

[責任編輯：楊凡、岳致呈]

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