4月23日，德國(guó)首個(gè)新冠病毒疫苗臨床試驗(yàn)獲批，至此全世界在研疫苗70多個(gè)，有5種進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

在與病毒的對(duì)戰(zhàn)中，疫苗將成為決勝關(guān)鍵，除了安全有效，還要應(yīng)對(duì)病毒的善變，如果新冠病毒變異快怎么辦？如果它能在體內(nèi)長(zhǎng)期攜帶、隨時(shí)“引爆”怎么辦？

在中國(guó)，有這樣一支疫苗研發(fā)團(tuán)隊(duì)，他們幾個(gè)月來(lái)不遺余力地工作，走一步看三步，用“好獵手”的謀略，尋找更得力的手段應(yīng)對(duì)狡猾的新冠病毒，做好技術(shù)儲(chǔ)備，為了在發(fā)現(xiàn)新冠病毒新特性時(shí)，人類(lèi)不至“缺槍少炮”。

疫情驟來(lái)

跨地合作建立聯(lián)盟戰(zhàn)線(xiàn)

大年初八，曾在美國(guó)FDA擔(dān)任審查工作的《當(dāng)代新疫苗》（第一版）主編李忠明接到軍事科學(xué)院教授王希良的電話(huà)，兩位曾在2003年非典時(shí)期有過(guò)短暫科研交集的學(xué)者因?yàn)橛忠淮巫叩揭黄稹?/p>

“初八的時(shí)候，王希良團(tuán)隊(duì)已經(jīng)構(gòu)建了DNA質(zhì)粒疫苗的雛形，他知道我一直在做DNA疫苗的生產(chǎn)工藝研究，希望和我合作。”李忠明回憶。

給李忠明打電話(huà)之前，王希良團(tuán)隊(duì)已經(jīng)鏖戰(zhàn)了數(shù)個(gè)周，他們將新冠病毒編碼S蛋白的序列克隆出來(lái)，嵌合到合適的質(zhì)粒（一種能在大腸桿菌等工程菌中游離存在的環(huán)形DNA）中，進(jìn)行篩選、鑒定，選擇了最好的組合。團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了小鼠動(dòng)物模型，能夠用于疫苗效價(jià)和有效性的檢測(cè)。

苦于實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有規(guī)模化生產(chǎn)的中試生產(chǎn)線(xiàn)，王希良希望尋找合作伙伴。

李忠明在2003年非典時(shí)期從美國(guó)回國(guó)，研究和開(kāi)發(fā)DNA疫苗產(chǎn)業(yè)化技術(shù)和工藝路線(xiàn)，并帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)建立了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的DNA疫苗中試生產(chǎn)工藝。

“2003年的非典在初夏結(jié)束，我們的DNA疫苗工藝沒(méi)有用于非典，后續(xù)轉(zhuǎn)向了腫瘤治療性DNA疫苗項(xiàng)目的研發(fā)。”李忠明說(shuō)，但是當(dāng)時(shí)在春節(jié)期間，生產(chǎn)線(xiàn)沒(méi)有開(kāi)工條件。

本該一拍即合的合作由于特殊時(shí)期沒(méi)能成行，李忠明開(kāi)始幫忙尋找。“我給王希良推薦了上海的一家企業(yè)，因?yàn)?DNA質(zhì)粒疫苗需要細(xì)菌發(fā)酵培養(yǎng)，然后提取質(zhì)粒，細(xì)菌中有很多毒素，生產(chǎn)工藝嚴(yán)格而復(fù)雜。因此企業(yè)必須擁有符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化車(chē)間。”李忠明說(shuō)，京滬兩地的合作在共同抗疫目標(biāo)下很快促成，通過(guò)寄送快遞協(xié)作推進(jìn)。

目前，合作團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成了部分動(dòng)物試驗(yàn)，在小鼠體內(nèi)檢測(cè)到了針對(duì)新冠病毒S蛋白的抗體，并檢測(cè)了其濃度。接下來(lái)還要進(jìn)一步提取出來(lái)抗體，與病毒混合培養(yǎng)，進(jìn)一步驗(yàn)證抗體殺滅病毒的效力。

如果新冠病毒變異快

線(xiàn)性DNA疫苗可迅速合成

2個(gè)月前，新冠病毒會(huì)不會(huì)像非典一樣說(shuō)走就走還難以判斷。企業(yè)投入到新冠疫苗的研發(fā)中，很可能“竹籃打水”。

身在上海張江的楊光華思忖再三，還是決定用自己的DNA快速合成專(zhuān)利試一試。“不管最后能不能成為疫苗產(chǎn)品，經(jīng)歷過(guò)歷史、孵化出一個(gè)平臺(tái)、鍛煉一批人也可以。”上海比昂生物創(chuàng)始人楊光華對(duì)科技日?qǐng)?bào)說(shuō)。

“楊光華有自己的專(zhuān)利，體外精準(zhǔn)合成DNA，完全不需要細(xì)菌參與，就不會(huì)引入細(xì)菌毒性。”李忠明評(píng)價(jià)。

“慢發(fā)酵”過(guò)程被化學(xué)合成方法取代，這一自主專(zhuān)利技術(shù)，猶如基因編輯技術(shù)簡(jiǎn)便快捷，能夠針對(duì)新病毒幾天內(nèi)合成疫苗。“長(zhǎng)片段DNA合成技術(shù)可以按照人們的意愿合成長(zhǎng)鏈DNA，它將新冠病毒的S蛋白基因序列帶入細(xì)胞核，進(jìn)行編碼，利用人體細(xì)胞機(jī)制，翻譯出病毒S蛋白，引發(fā)免疫反應(yīng)。”楊光華說(shuō)，這是目前最快的疫苗生產(chǎn)方法。

“新冠病毒的變異特性還沒(méi)有明確答案。”李忠明認(rèn)為，如果新冠病毒具有高變異，那么DNA疫苗可以跳過(guò)分離病毒這一步，應(yīng)對(duì)變異合成新疫苗。

楊光華團(tuán)隊(duì)用三天時(shí)間合成線(xiàn)性DNA疫苗，在李忠明的介紹下，與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院達(dá)成合作。兩種技術(shù)路線(xiàn)的DNA疫苗交匯一處，共同推進(jìn)。

“軍科院的結(jié)果顯示，我們的疫苗已經(jīng)檢測(cè)到抗體了，這兩天我們正在進(jìn)行第二批疫苗合成用于下一步的動(dòng)物試驗(yàn)。”楊光華說(shuō)。

如果新冠病毒在體內(nèi)長(zhǎng)期攜帶

治療性疫苗可防可治

“和病毒作斗爭(zhēng)，科研要走一步看三步。”作為一名“疫苗老兵”，李忠明深有感觸：這是一場(chǎng)“運(yùn)動(dòng)戰(zhàn)”，招數(shù)、打法不能程式化。

DNA疫苗還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)，能夠通過(guò)堿基的加減“拆裝零件”。這意味著，人們可以裝配“盾牌”“槍炮”，形成一艘組合“戰(zhàn)艦”導(dǎo)入體內(nèi)。

“在疫苗里面，它除了可以有新冠病毒的片段作為抗原，還有加入調(diào)控細(xì)胞因子反應(yīng)的片段。”李忠明解釋?zhuān)R床經(jīng)驗(yàn)表明，很多患者的死亡并不是因?yàn)椴《荆怯捎谶^(guò)激的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生炎癥風(fēng)暴，如果在DNA疫苗中加入調(diào)節(jié)這些免疫反應(yīng)的基因，就可以控制病情，不讓它往重癥發(fā)展。

DNA是生物遺傳信息的傳遞者，對(duì)它的操控給疫苗的進(jìn)展帶來(lái)更廣闊的可能。“仍需要更進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證，比如細(xì)胞因子的抑制基因很多，選擇哪一種效果更好，這涉及到基因構(gòu)建方面的研究。”李忠明說(shuō)，而如何讓DNA疫苗進(jìn)入人體之后完全按照程序運(yùn)行也有待進(jìn)一步優(yōu)化。

就目前的技術(shù)而言，如果DNA疫苗上市，接種者在常規(guī)注射之后，還會(huì)接入兩根很細(xì)電極，0.6秒通電后才完成疫苗注射的整個(gè)過(guò)程。“這是為了提高DNA疫苗進(jìn)入細(xì)胞核的效率。”李忠明說(shuō)。

[責(zé)任編輯：楊凡、武云泉]

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