基因編輯助“八戒”跨界出道 異種器官移植離現實還有多遠

陶玉祥 本報記者 盛 利

說到豬的價值，我們多會想到它是肉食的來源，但實際上，豬的價值遠不止如此。在科學家手中，豬就變成了可以進行人體器官移植、挽救臟器衰竭病人生命的科學工具。

為促進豬在醫學上更多的轉化應用，今年6月，國內首個醫用小型豬產學研繁育基地在四川內江國家農業科技園內落戶，該基地總占地面積約100畝，一期工程約10畝已建成，包含小型豬繁育的各功能區及手術室、實驗室等，是高標準的醫用豬試驗基地、器官供體工廠等?！敖涍^基因編輯后，‘八戒’也將擁有如同大師兄孫悟空般的七十二變本領，將自己多個組織或器官‘變身’，為人類所用?！被貭款^單位成都中科奧格生物科技有限公司首席科學家潘登科說，該基地將致力于國內醫用豬和器官移植供體基因編輯小型豬繁育、研究和應用轉化的新產業領域，建立醫用豬體系與標準，為器官移植和生物醫學作出貢獻。

豬為什么能成為異種器官移植的首選供體？異種器官移植進入臨床應用又要突破怎樣的瓶頸？豬的醫學化應用未來還將會有怎樣的發展？科技日報記者就此進行了相關采訪。

供體短缺嚴重 豬被科學界公認為最理想異種供體

治療終末期癌癥病人的臟器功能衰竭，器官移植是首選方案，但在我國，等待器官移植和獲得器官移植的比例能達到30∶1，每年有幾十萬病人因等不到器官移植而死亡?！捌鞴僖浦驳钠款i在于供體嚴重短缺，而目前這一問題最可行、最有效和最快速的解決途徑是異種器官移植?！迸说强普f，異種器官移植的優勢在于器官供體來源充足，且可以批量化、工廠化生產，而同種移植的器官不僅數量緊缺，而且可能來自疾病終末期的病人，器官質量無法保證。

那為什么選擇豬作為異種器官移植的供體呢？

“人類屬靈長類動物，雖然與其它靈長類動物如猴子、猩猩等在生理解剖、新陳代謝等方面相似，但靈長類動物世代間隙長，繁殖率低，飼養成本較高，很難滿足人的器官移植需求；而且多數靈長類動物在國際上屬保護動物，不利于臨床推廣?！迸说强普f，豬不僅器官大小、解剖特征、生理生化與人類非常相似，而且生長周期較短，繁殖率高，被科學界公認為異種器官移植的理想供體。

但在民間有句俗話，叫“羊肉貼不到狗身上”，異種器官移植的難點也正是如此。“豬雖然是最理想的異種器官移植供體，但豬器官移植到人體后，會發生多種免疫排斥反應，特別是超急性排斥反應讓移植器官在短時間內便喪失功能?！迸说强普f，這是物種保持種系延續最天然的一種防御，即使是人類親屬之間的器官，配型都可能不成功，更何況是豬跟人。

要讓豬的器官移植到人體內，讓人體愿意接受這個“外來客”，首先必須解決異種器官移植排斥反應的問題，這成為技術上的一大挑戰。

敲除關鍵基因 豬腎臟移植具備臨床試驗基礎

豬的器官與人的器官相比有什么不同？通過找到這些不同，然后剔除這些不同，是否就可以讓豬的器官在人體里正常工作了呢？帶著這樣的思路，科學家研究發現，引起排斥反應的主要原因是人體內的天然抗體能識別出豬細胞表面的α-半乳糖苷酶（α-gal）、β-半乳糖苷酶（β-gal）和N-乙酰神經氨酸羥化酶（Neu5Gc蛋白），這3種蛋白分別由GGTA1、B4GalNT2和CMAH基因催化合成。“這是豬體內最容易引發人體免疫排斥反應的3個基因，如果把這些基因敲除，問題不就解決了嗎？”潘登科說，目前研究發現，只有將上述3個基因全部敲除，豬器官移植到人體后才幾乎不會有大的排斥反應，才具有進入臨床試驗的基礎。

近些年來，潘登科團隊已經培育出無α-gal的基因敲除豬，并繁育6代以上；培育了無α-gal、β-gal的基因敲除豬；無α-gal、Neu5Gc的基因敲除豬。今年6月，研究團隊通過一次性基因編輯，針對豬B4GalNT2和CMAH基因構建敲除載體，并在團隊前期制備的GGTA1基因敲除豬體細胞上完成另外兩個基因的敲除，然后把敲除了這些基因的細胞放入卵子里，通過電融合的方式把卵子激活，再將激活后正常發育的胚胎移植到母豬體內，讓母豬受孕，直至生育出敲除掉3個基因的克隆豬。

目前，這只經過基因修飾的豬已經75日齡，研究人員將它的細胞和人的血清融合后檢測發現，該細胞異種抗原—抗體的結合和

補體介導的免疫排斥反應顯著降低，我國豬異種器官移植向臨床試驗邁進一大步。

豬的器官移植到人體內如何保證安全？醫學產品在進入人體臨床試驗前，都得在與人很接近的猴子身上進行臨床前試驗。“我們把器官先移植給猴子，觀察記錄猴子的存活時間、反應狀況等，若能達到器官移植的安全性和有效性標準，才能申報臨床試驗?！迸说强普f。

2019年，潘登科團隊把培育的無α-gal且高表達人的補體激活抑制因子CD55的豬腎臟移植到非人靈長類恒河猴體內，完全采用人體臨床免疫抑制劑，恒河猴腎移植術后存活時間達到32天，達到了同等免疫方案（即使用同等的人體臨床免疫抑制劑）世界上異種腎臟移植的最長存活記錄。潘登科說，此次豬—猴腎移植的成功，標志著中國異種器官腎臟移植的基因改造供體豬達到國際同類研究水平。

從農用到醫用 打造未來生物材料和器官工廠

國際上從1995年開始研究豬的異種器官移植，至今已積累了二十余年的經驗。目前，豬的眼角膜、心臟瓣膜等組織工程產品已廣泛應用于人體臨床，豬胰島細胞和皮膚異種移植已進入人體臨床試驗階段，而豬的腎臟這種大器官的異種移植也已完成臨床前試驗，具備開展人體臨床試驗的基礎。據《科學》雜志今年報道，豬的腎臟異種移植年內將進入人體臨床試驗。

隨著豬異種器官移植臨床前試驗和臨床試驗的逐步實現，豬在醫學上的轉化應用受到更多關注。內江基因編輯豬產學研協同創新基地目前擁有10余種共200多頭基因修飾豬。

“醫用豬試驗基地是轉化醫學應用非常重要的支撐環節，但之前我國在相關基地建設方面的缺失，成為制約豬轉化醫學應用的一個瓶頸?！迸说强普f，建立醫用基因編輯小型豬試驗基地，就是為了利用良好的硬件和軟件優勢，進行基因編輯小型豬繁育及研究和應用轉化，打造生物材料和器官供體的批量化生產工廠，造福更多的患者。

“豬的農用價值眾所周知，在生物醫學領域，豬更渾身是寶，除了是異種器官移植的理想供體，還可以提供生物材料及制品，模擬研究人類疾病等?！迸说强平榻B，隨著豬的醫學化應用越來越多，未來，國內還將陸續建立“醫用生物材料專用豬”基地，實現可溯源豬源生物材料的國內采購；建立“超潔凈級豬”基地，為各實驗單位、院校提供實驗用豬，為醫院批量提供安全干凈的器官移植供體豬；還將作為模擬人類疾病的研究模型，開展醫療器械的小型豬評價，建立藥物的臨床前大動物試驗平臺?！皩⒇i的醫用價值最大化呈現，這是一件造福全人類的事?！迸说强普f。

[責任編輯：楊凡、路偉]

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