初秋的北京，呼嘯而過的救護車打破了胡同里的寧靜。正準備出門接孫子的王奶奶被緊急送往醫(yī)院，在關切的鄰居口中，我們頻繁聽到了“中風”這個詞。

對這個普通的家庭來說，王奶奶的倒下并不僅僅是一位家庭成員的生病那么簡單，老伴兒年歲已高，雙職工的子女不得不請假輪流陪護，孫子的接送也變成了問題，更別說因此而產生的康復和治療費用，絕大多數(shù)都需要這個家庭自行承擔。

“王奶奶”，是我國每年新發(fā)460萬腦卒中患者的縮影。

腦卒中：我國居民的“頭號殺手”

隨著中國老齡化社會的到來，居民疾病負擔日趨加重，其中又以具有“高發(fā)病率、高復發(fā)率、高致殘率、高死亡率”特點的腦卒中(也就是我們俗稱的“中風”)尤為嚴重。目前，腦卒中已取代缺血性心臟病，躍居我國居民的“頭號殺手”之稱。

據(jù)悉，我國每年新發(fā)腦卒中患者約460萬人，且正以每年8.7%的速度上升，其中約70%的患者是缺血性腦卒中。8月24日，《中國卒中報告2019(英文版)》公布，《報告》顯示，2018年中國卒中死亡率為149.49/10萬，占我國居民總死亡率的22.3%。腦卒中給中國帶來的社會經(jīng)濟負擔達1000億元/年，用于此疾病的直接治療費用約為500億元，還不包括致死，或致殘導致勞動力喪失引起的間接經(jīng)濟損失。每一位如“王奶奶”這樣遭遇腦卒中的背后，都是一個家庭的重負。

世界衛(wèi)生組織預測，如果死亡率得不到控制，到2030年，我國每年將有近400萬人死于腦卒中。臨床對腦卒中治療藥物的需求巨大，然而遺憾的是，現(xiàn)有卒中治療藥物的選擇有限，與腫瘤、自身免疫性疾病等已有生物療法介入的領域不同，這些疾病領域目前已實現(xiàn)了高度特異性治療，但腦卒中這個有著迫切臨床需求的領域，卻陷入了“尷尬的沉默”。

世界性難題的腦卒中治療

無論是對臨床醫(yī)生還是患者來說，大家都對腦卒中治療領域的創(chuàng)新藥物期盼已久。而要達到較高的 “first-in-class”(首創(chuàng)新藥)和“best-in-class”(同類藥最優(yōu))”，意味著需要發(fā)現(xiàn)新的機理并一直走到臨床終點，獲得上市審批。

此前治療缺血性腦卒中的策略主要集中在兩個方面：一是以改善供血為目的，包括溶栓、擴張血管等；二是以保護神經(jīng)細胞的結構和功能為目的。然而，在臨床實際工作中，圍繞這兩種治療策略的藥物都極為有限。

到目前為止，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)僅僅批準了組織纖溶酶原激活物(tPA)用于腦卒中的治療。但由于tPA的治療窗很窄而且存在許多禁忌癥，僅有少數(shù)缺血性卒中患者能夠接受tPA治療。 此外，tPA價格較高，急性腦梗死的患者溶栓時，一般根據(jù)患者的體重計算用量(每公斤體重0.9mg)，常規(guī)大約在3支左右，按平均每支(20mg)2500元計算，價格大約為7500元。因此，tPA使用較好的地區(qū)常常僅為擁有完善醫(yī)療體系的富裕國家。神經(jīng)保護治療方面，盡管目前已認識到神經(jīng)保護劑可作為缺血性腦卒中和出血性腦卒中治療的共性策略，但大量神經(jīng)保護劑在臨床試驗中的轉化失敗，使得腦卒中藥物研究成為世界性難題。

腦卒中新藥研發(fā)的“三座大山”

腦卒中領域的創(chuàng)新藥研發(fā)為何艱難？因為大部分時候疾病突發(fā)，無法對此進行提前監(jiān)測與過程監(jiān)督，因此研究進展大多局限于理論假設，而在實際臨床中卻舉步維艱。

首先，大腦是一個特別具有挑戰(zhàn)性的器官。例如，心臟主要由統(tǒng)一的心肌細胞構成，但大腦則復雜得多，美國加利福尼亞大學爾灣分校(University of California-Irvine)的中風研究人員Steven Cramer曾說，“大腦是數(shù)百個小村莊的集合，其中大多數(shù)村莊之間的聯(lián)系有限”。這意味著卒中會根據(jù)發(fā)生的位置，被阻塞或破裂的血管大小，側支循環(huán)系統(tǒng)的血流情況而產生不同的影響。時間是大腦，但每個人都不相同，一名患者的嚴重腦卒中可能在另一名患者中的表現(xiàn)就不相同。人腦的多樣性以及腦卒中病因的繁多，意味著相同的治療方法在臨床試驗中可能會產生截然不同的結果。根據(jù)患者的不同，試驗中的藥物可能表現(xiàn)出比實際更有效的結果，或者被不公平地標記為無效。總之，受限于目前對大腦認知的不足，發(fā)展新的腦卒中治療藥物就成了難上加難。

此外，招募患者對于腦卒中研究者來說也是一個令人頭疼的問題。腦卒中不像癌癥或糖尿病那樣可以在幾個月內計劃好治療，研究者幾乎無法向腦卒中患者解釋參加臨床試驗或獲取知情同意，而到親屬登記簽字時，再進行治療可能為時已晚。

于此同時，制藥行業(yè)在腦中風領域苦苦掙扎的另一個原因是結果不準確。諸如癌癥之類的疾病可以提供明確的答案，例如藥物可以延長患者壽命。但是腦卒中治療通常旨在改善患者的狀況，從嚴重殘疾到嚴重程度較輕或是相關評分的改善，這是一個模糊標準，在臨床試驗中很難在所有患者中復制。

以上“三座大山”嚴重阻礙了腦卒中的新藥研發(fā)之路。此外，臨床前研究的時間窗短，而臨床試驗中治療時間窗長，神經(jīng)保護的最佳治療時間窗尚未知；臨床前研究的治療靶點是缺血半暗帶，而臨床試驗則不是；臨床前研究主要評價早期結局，而臨床試驗則需要評價長期療效；目前研究藥物作用機制單一，而神經(jīng)損傷級聯(lián)反應復雜，單一機制可能療效不明顯等，都是導致“近年來腦卒中無新藥可用”這一局面的罪魁禍首。

我們期待該領域創(chuàng)新藥的誕生

幾十年來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病已被公認為是藥物研發(fā)領域的一項極具挑戰(zhàn)性的任務，雖然該領域的創(chuàng)新藥研發(fā)任務艱巨，但是持續(xù)進行的廣泛研究已經(jīng)提高了我們對神經(jīng)疾病發(fā)病機制的認識，為一些成功的治療干預鋪平了道路。

中山大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科主任、中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會委員曾進勝教授表示：“神經(jīng)系統(tǒng)疾病種類眾多，包含腦血管病、腦小血管病、周圍神經(jīng)疾病、神經(jīng)變性病、以及罕見病等，且病因機制復雜，而自由基損傷和炎癥往往都是其中的重要因素。”

近30年來，腦卒中治療研究者一直熱切期盼“血管再通+神經(jīng)保護”治療模式的早日實現(xiàn)。但

是由于神經(jīng)保護劑臨床試驗屢屢失敗，使得不可接受tPA治療的95%~97%腦卒中患者仍處于無藥可用的境地。而高收入發(fā)達國家開展的“卒中單元(stroke-unit care)”綜合性治療和第二代器械血管內血栓切除術治療，雖然是腦卒中治療的一大進步，但是在中低收入國家實施起來依然困難，而且現(xiàn)有治療的總體有效性均不高。因此，在腦卒中治療領域，人們并沒有放棄對神經(jīng)保護劑的尋找。最近，國家重點研發(fā)計劃設立急性腦缺血損傷神經(jīng)保護劑研發(fā)，包括對臨床常用神經(jīng)保護劑的療效再驗證，充分說明我國對這一領域的重視。

對于卒中患者而言，無法及時治療導致的腦功能障礙是對人性的剝奪，也是對生活軌跡的改變；對于患者家庭而言，由于卒中后患者可能生活無法自理，漫長的照料和關懷給家屬帶來沉重負擔。

現(xiàn)在，國內已經(jīng)有眾多藥企將資源聚焦于卒中治療創(chuàng)新藥研發(fā)，為此付出了漫長的研發(fā)時間與巨大的研發(fā)投入。我們期待著，在這個領域能夠誕生真正的創(chuàng)新藥物，甚至走出國門，改變該領域現(xiàn)在無創(chuàng)新藥可用的窘境。

[責任編輯：楊凡、崔中連]

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