原標(biāo)題：蹲點(diǎn)調(diào)查精讀丨10年，8億元，一個(gè)創(chuàng)新藥的背后

來源：大眾報(bào)業(yè)·大眾日報(bào)客戶端

原標(biāo)題：蹲點(diǎn)調(diào)查精讀丨10年，8億元，一個(gè)創(chuàng)新藥的背后

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7月22日，齊魯制藥集團(tuán)宣布自己研發(fā)的伊魯阿克片正式上市。這是今年我省獲批上市的第一個(gè)1類創(chuàng)新藥。從研發(fā)立項(xiàng)到獲批上市，伊魯阿克歷經(jīng)了整整10年時(shí)間。

醫(yī)藥學(xué)發(fā)展到今天，創(chuàng)新藥研發(fā)仍是一場九死一生的“冒險(xiǎn)”，臨床失敗率極高。即使過程比較順利，研發(fā)一款創(chuàng)新藥，往往也需要耗時(shí)10年左右、投資數(shù)億元甚至更多。如何激發(fā)研發(fā)創(chuàng)新藥的動(dòng)力？記者以齊魯制藥為樣本進(jìn)行觀察，推出了《十年“磨”一創(chuàng)新藥》，為讀者閱讀方便，現(xiàn)推出精讀版。

“研發(fā)創(chuàng)新藥，就像過五關(guān)斬六將”

7月12日以來，作為新上市的非小細(xì)胞肺癌1類創(chuàng)新藥，伊魯阿克已相繼在北京、上海、廣州、濟(jì)南等地知名醫(yī)院開出首處方，先后有200多名患者在臨床中使用。

作為這款創(chuàng)新藥的項(xiàng)目總負(fù)責(zé)人，齊魯制藥集團(tuán)副總裁、齊魯制藥藥物研究院院長張明說，創(chuàng)新藥立項(xiàng)很重要，“需要用長遠(yuǎn)的眼光來審視，因?yàn)樾滤幯邪l(fā)上市需要經(jīng)過漫長的過程，要確保當(dāng)這款藥上市之時(shí)，依然是一款具有臨床價(jià)值的急需藥。”

肺癌是目前全球最常見的惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死亡的首位原因。ALK是晚期NSCLC的重要治療靶點(diǎn)之一。針對第一代藥物存在的不足，齊魯制藥決定立項(xiàng)開展創(chuàng)新研究。張明會(huì)說：“每個(gè)研究階段的相關(guān)數(shù)據(jù)，我們的研發(fā)團(tuán)隊(duì)都會(huì)認(rèn)真梳理、評估，每往前推進(jìn)一步都會(huì)反復(fù)論證，是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，是否符合成藥性的標(biāo)準(zhǔn)。”

對于一款創(chuàng)新藥的研發(fā)來說，遇到不可預(yù)期的“坎兒”是太正常不過的事情了。2019年，也就是伊魯阿克研發(fā)的第六個(gè)年頭，在臨床試驗(yàn)階段出現(xiàn)了非預(yù)期不良事件。研發(fā)人員立即投入溯源工作，對不良事件的現(xiàn)象、可能導(dǎo)致不良事件的眾多原因逐一分析，并與臨床專家反復(fù)論證，終于找出原因，通過調(diào)整給藥方式，找到了最佳的給藥方案。

一場驚險(xiǎn)，通過研發(fā)人員和臨床專家的努力得到化解，臨床試驗(yàn)繼續(xù)開展。“研發(fā)的進(jìn)程，就在瀕臨失敗的緊張和問題解決后的興奮中交替前行。”張明會(huì)說。

齊魯制藥創(chuàng)新研發(fā)中心副總經(jīng)理趙樹雍說，這么多年來，研發(fā)的壓力、與同行競爭的焦慮，時(shí)時(shí)刻刻影響著研發(fā)人員。“不知道同行做到什么程度了，不知道自己的創(chuàng)新能否實(shí)現(xiàn)，是否有社會(huì)價(jià)值？”

“研發(fā)創(chuàng)新藥，就像過五關(guān)斬六將。”齊魯制藥總裁李燕說，研發(fā)過程中會(huì)有一些節(jié)點(diǎn)，需要打通一道道關(guān)卡往下走，“這就像挖礦一樣，從眾多可能性中找到最有可能的方向。有些領(lǐng)域沒有多少人在進(jìn)行研究，這個(gè)時(shí)候就憑想象力，朝哪個(gè)方向努力，可能性更大一些；而有的領(lǐng)域確定性更高一些，但有一堆人在競爭、在‘淘金’，那就看誰能力更強(qiáng)、做得更快。”

“新藥的創(chuàng)新研發(fā)就是如此殘酷”

在經(jīng)治（克唑替尼）ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者中，伊魯阿克的無進(jìn)展生存期（PFS）與同類藥物相比是最長的，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到19.8個(gè)月。李燕說，“在伊魯阿克研發(fā)過程中，我們先后開展了4項(xiàng)關(guān)鍵化學(xué)結(jié)構(gòu)創(chuàng)新，保證了藥物具有更高的選擇性和更強(qiáng)的抑制作用。”

山東大學(xué)創(chuàng)新藥物研究院院長劉新泳教授分析說，創(chuàng)新藥物研發(fā)是一項(xiàng)耗時(shí)、耗資、多學(xué)科合作的系統(tǒng)工程，在業(yè)界統(tǒng)稱為“雙十工程”，即開發(fā)一個(gè)新藥需要投入10億美元和花費(fèi)10年時(shí)間。對于小分子化學(xué)藥物，通常需要研究5000－10000個(gè)分子，才可能有250個(gè)進(jìn)入臨床前研究，只有5個(gè)能夠進(jìn)入臨床研究，最后僅有1個(gè)作為藥物能夠成功上市。所以新藥開發(fā)又是一種高風(fēng)險(xiǎn)的投資過程。

“粗略統(tǒng)計(jì)，伊魯阿克研發(fā)投入有8億元。”說起創(chuàng)新藥的研發(fā)投入，張明會(huì)形容是“老鼠拉木锨——大頭在后邊”。他說，隨著研發(fā)進(jìn)程不斷推進(jìn)，投入會(huì)越來越多。伊魯阿克片是唯一Ⅰ－Ⅲ期研究全部選取中國人群數(shù)據(jù)的上市產(chǎn)品，樣本量近600例。“平均每一名受試者需要投入幾十萬元。”

在最初選題立項(xiàng)時(shí)，研發(fā)團(tuán)隊(duì)不僅選擇了抗腫瘤的伊魯阿克，后期陸續(xù)立項(xiàng)了兩個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入研發(fā)管線。現(xiàn)在伊魯阿克獲批上市，其他兩個(gè)藥物還在“煎熬”中前行，甚至有“歸零”的風(fēng)險(xiǎn)，而失敗必然讓大部分投入打了水漂。趙樹雍說，“有時(shí)候十個(gè)項(xiàng)目也就一個(gè)能成功，不可能事事如愿，新藥的創(chuàng)新研發(fā)就是如此殘酷！”

目前，齊魯制藥有80多個(gè)創(chuàng)新藥和生物類似藥研發(fā)項(xiàng)目正在同時(shí)推進(jìn)，已經(jīng)有17項(xiàng)處于臨床研究不同階段。

李燕說，在研發(fā)投入中，有2/3投入到了創(chuàng)新藥研發(fā)中。“在創(chuàng)新研發(fā)方面，我們集團(tuán)上下是一致的，因?yàn)閲鴥?nèi)外藥品制造業(yè)競爭殘酷的現(xiàn)實(shí)就擺在面前，不進(jìn)則退、不活就死，所以，就是需要不惜一切代價(jià)，抓緊研制新藥、抓緊臨床試驗(yàn)、抓緊上市。”

“重要的是解決老百姓用藥可及性”

國家藥監(jiān)局藥品審評中心官網(wǎng)顯示，該藥品的上市為ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者提供了新的治療選擇。

“新的治療選擇”，意味著生命延續(xù)的可能。醫(yī)藥行業(yè)人士說，近年來，ALK陽性NSCLC治療藥物已經(jīng)從第一代發(fā)展到第三代，“隨著ALK抑制劑不斷迭代升級，ALK陽性晚期NSCLC正在逐步‘慢病化’，多代藥物系統(tǒng)治療，能夠不斷提升患者生存時(shí)間。”

劉新泳說，隨著我國重大新藥創(chuàng)制科技專項(xiàng)的實(shí)施和醫(yī)藥行業(yè)仿制藥一致性評價(jià)、藥品集中采購、上市許可人制度等一系列新政的頒布，倒逼醫(yī)藥企業(yè)向創(chuàng)新型轉(zhuǎn)型，新藥研發(fā)逐漸成為我國企業(yè)主流方向，加速了新藥成果轉(zhuǎn)化。

但是，從歐美醫(yī)藥市場來看，仿制藥與創(chuàng)新藥市場占比符合二八定律，即仿制藥用量占全部藥品用量的80%，銷售收入只占20%，而創(chuàng)新藥只占用量的20%，收入?yún)s占80%。目前，我國從臨床藥物用量和銷售收入上來講，還是仿制藥占大頭，是保障我國14億人口健康的基石。因此，將國外專利到期藥物，通過技術(shù)攻關(guān)，解決卡脖子問題，研制出質(zhì)優(yōu)廉價(jià)的仿制藥物，讓我國大眾用上好藥、吃得起好藥，在一定程度上也是一種集成創(chuàng)新。

以齊魯制藥首個(gè)國產(chǎn)非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物吉非替尼片為例，這個(gè)藥品歷時(shí)7年攻關(guān)，于2016年底完成國產(chǎn)化。國產(chǎn)吉非替尼片從研發(fā)到上市，使得進(jìn)口產(chǎn)品不斷降價(jià)，從最高時(shí)每盒5000元降至最低時(shí)500元。

趙樹雍說，過去一款治療腫瘤的進(jìn)口創(chuàng)新藥，動(dòng)輒二三十萬元，現(xiàn)在有了國產(chǎn)替代藥，藥物價(jià)格大幅降低，并且通過集采進(jìn)入醫(yī)保，患者的負(fù)擔(dān)就更小了。

“企業(yè)正在實(shí)現(xiàn)由‘仿創(chuàng)結(jié)合，以仿為主’到‘創(chuàng)仿結(jié)合，以創(chuàng)為主’，再到‘創(chuàng)仿并重’的轉(zhuǎn)變。”張明會(huì)說，“無論是仿制藥還是創(chuàng)新藥，重要的是解決老百姓用藥的可及性和可獲得性，讓老百姓用得上好藥、用得起好藥，滿足患者的需求。”

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