圖為高效制備基因編輯靈長(zhǎng)類模型 中科院供圖

新華網(wǎng)北京8月23日電（王瑩）記者從中國(guó)科學(xué)院獲悉，該院動(dòng)物研究所和生物物理研究所的研究團(tuán)隊(duì)，結(jié)合非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型、人類干細(xì)胞模型及基因編輯技術(shù)，首次揭示了可調(diào)控靈長(zhǎng)類動(dòng)物出生前發(fā)育程序的關(guān)鍵分子開(kāi)關(guān)，首次揭示了靈長(zhǎng)類和嚙齒類動(dòng)物在衰老調(diào)節(jié)通路方面的巨大差異，為開(kāi)展人類發(fā)育和衰老的機(jī)制研究奠定了重要基礎(chǔ)。該成果于北京時(shí)間8月23日在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》上在線發(fā)表。

衰老是人類不可避免的生命階段，它是機(jī)體生理功能隨時(shí)間逐漸退化的過(guò)程，是神經(jīng)退行性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和惡性腫瘤等慢性疾病的最大風(fēng)險(xiǎn)因素。科研人員介紹，衰老進(jìn)程由遺傳和表觀遺傳因素共同調(diào)控，因此，理解衰老的遺傳和表觀遺傳基礎(chǔ)是延緩衰老和防治衰老相關(guān)疾病的重要前提。

早在1999年，人們就發(fā)現(xiàn)Sir2基因具有延長(zhǎng)釀酒酵母壽命的作用，因此被稱為“長(zhǎng)壽基因”。在嚙齒類動(dòng)物中，Sir2的同源基因SIRT6也被認(rèn)為參與了衰老及壽命的調(diào)控。據(jù)科研人員介紹，過(guò)量表達(dá)SIRT6能夠延長(zhǎng)雄性小鼠的壽命，而敲除SIRT6則會(huì)使小鼠表現(xiàn)出脊柱彎曲，骨質(zhì)疏松，腸道上皮受損，端粒縮短等加速衰老的表型，且小鼠壽命縮短至約1個(gè)月。

由于SIRT6在功能上鏈接著表觀遺傳穩(wěn)態(tài)、基因組穩(wěn)定性和代謝調(diào)控，因此SIRT6被認(rèn)為是經(jīng)典的“長(zhǎng)壽蛋白”，并成為人們?cè)噲D延緩衰老的重要靶標(biāo)。然而，迄今為止幾乎所有SIRT6作為“長(zhǎng)壽蛋白”的證據(jù)均來(lái)源于小鼠和其他低等模式生物，SIRT6能否在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中發(fā)揮類似的功能尚不清楚。

在這種情況下，研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)三年的不懈努力，首次實(shí)現(xiàn)了SIRT6在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中的全身敲除，獲得了世界上首例特定長(zhǎng)壽基因敲除的食蟹猴模型。

研究發(fā)現(xiàn)，與SIRT6敲除小鼠表現(xiàn)的加速衰老表型明顯不同，SIRT6敲除的食蟹猴在出生數(shù)小時(shí)內(nèi)即死亡。

多項(xiàng)分析結(jié)果顯示，SIRT6敲除的食蟹猴未見(jiàn)加速衰老表型，卻表現(xiàn)出嚴(yán)重的全身發(fā)育遲緩。新生SIRT6敲除猴的腦、肌肉及多種其他器官組織均表現(xiàn)出明顯的胚胎期未成熟的細(xì)胞和分子特征。

此外，利用人類干細(xì)胞模型開(kāi)展的研究表明，SIRT6缺乏也可阻滯人類神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化。

進(jìn)一步的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6可以通過(guò)介導(dǎo)長(zhǎng)鏈非編碼核糖核酸H19印記調(diào)控區(qū)的組蛋白去乙酰化來(lái)反式抑制H19的表達(dá)，而SIRT6的缺乏則會(huì)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物神經(jīng)前體細(xì)胞中引起H19表達(dá)的異常上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致腦發(fā)育遲緩。

此次研究成果有何重大意義？對(duì)此，科研人員指出，研究首次結(jié)合非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型、人類干細(xì)胞模型及基因編輯技術(shù)揭示了可調(diào)控靈長(zhǎng)類動(dòng)物出生前發(fā)育程序的關(guān)鍵分子開(kāi)關(guān)，為研究人類出生前發(fā)育遲緩綜合征提供了重要的模型體系。此外，該研究首次揭示了靈長(zhǎng)類和嚙齒類動(dòng)物在衰老調(diào)節(jié)通路方面的巨大差異，為開(kāi)展人類發(fā)育和衰老的機(jī)制研究，以及相關(guān)疾病的干預(yù)奠定了重要的基礎(chǔ)。

[責(zé)任編輯：楊凡、彭芳]

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