溶瘤病毒能對腫瘤細胞進行定向“溶解”，已成為腫瘤免疫療法中重要的一員。近日，我科學家成功構建加強版溶瘤病毒，相關療法已獲批進入臨床試驗。

癌癥是嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。傳統癌癥治療采用的化療、放療存在“殺敵一百，自損三千”的痛點，給癌癥患者帶來明顯的毒副作用。時下，靶向治療和以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫療法等，具有一定療效，但遠未能滿足臨床需求。

溶瘤病毒能對腫瘤細胞進行定向“溶解”，已成為腫瘤免疫療法中重要的一員，但其療效易受腫瘤免疫抑制性微環境的限制。為此，我國科學家研制出新一代腫瘤免疫治療藥物——注射用重組人PD-1抗體單純皰疹病毒。該抗腫瘤新藥目前已通過國家藥監局的臨床試驗審批，正在開展I期臨床試驗。

領導該項目研究的廈門大學夏寧邵課題組近日在國際期刊《癌癥免疫學研究》上發表論文稱，他們構建了加強版溶瘤病毒，可通過直接“溶解”腫瘤細胞，并激活機體免疫系統來“追殺”腫瘤細胞，從而提高癌癥治療效果。

被“迷惑”的免疫系統不再起作用

當前，癌癥是全球致死率較高的主要疾病之一，并且發病率和死亡率仍不斷增高，呈現上升態勢。據統計，2018年全球惡性腫瘤新發病例約1808萬例，死亡病例約956萬例，中國分別約占23.7%和30%。

癌細胞由“黑化”的正常細胞衍生而來，它能無限增殖并破壞正常的組織。而人體免疫系統就像一支精密的“警察部隊”，24小時晝夜不停地保護著人體的健康，并像雷達一樣時刻監視著是否有癌細胞出現。因此，利用身體的免疫系統來對抗癌癥，成為目前最有潛力的治療方式之一。

然而，這支“警察部隊”目前還不能完全自主地將癌細胞“斬草除根”：當免疫系統監測到癌細胞出現時，會提取“犯罪嫌疑人”癌細胞的特征，也就是腫瘤相關抗原，并派出“王牌軍”T細胞進行圍剿。一旦T細胞動手，癌細胞便會亮出“偽裝的好人卡”——PD-L1蛋白，通過“迷惑大法”，成功逃脫。

原來，狡猾的癌細胞早就發現了T細胞的“軟肋”。T細胞表面有個蛋白叫做PD-1，當它遇上癌細胞表面的PD-L1蛋白后，T細胞不但會認為癌細胞是“好人”，還會進入“待機”狀態，不能正常地開展對癌細胞的識別與清除。

既然免疫系統“自帶的殺毒軟件”起不了作用，科學家們便把目光投向了“外援”。在此背景下，具有廣譜、高效和副作用小等優點的溶瘤病毒療法，逐漸進入人們的視野，并成為腫瘤治療研究領域的新熱點。

揭開癌細胞自我偽裝的“面具”

溶瘤病毒是一類通過天然的或經過基因工程技術改造的，具有溶瘤活性的病毒；而溶瘤病毒療法是一種利用溶瘤病毒對腫瘤細胞進行特異性殺傷，釋放腫瘤相關抗原激活機體產生抗腫瘤免疫應答的免疫治療方法。

一個“好”的溶瘤病毒，能夠高效“溶解”癌細胞，而幾乎不傷害正常細胞。不但如此，溶瘤病毒還會誘導腫瘤細胞釋放更多的細胞因子，“號召”更多的T細胞參與到抗腫瘤的戰斗中，提高腫瘤治療功效。

上世紀90年代，分子病毒學和基因工程技術的快速發展使得病毒基因的改造成為可能。目前為止，全球共有3款溶瘤病毒產品獲批上市用于腫瘤治療，包括皰疹病毒、腸道病毒、牛痘病毒在內的十多種病毒被開發成溶瘤病毒藥物并進入臨床試驗。眾多國內外藥企都競相開展溶瘤病毒腫瘤免疫療法研究，并積極探索溶瘤病毒腫瘤免疫組合療法的應用潛能。

“盡管溶瘤病毒療法在臨床治療和實驗研究中展現出一定的腫瘤治療效果，但其療效很大程度受到腫瘤免疫抑制性微環境的限制。”研究人員說。原來，溶瘤病毒在感染腫瘤細胞和殺傷腫瘤細胞的過程中，會觸發免疫系統的抗病毒反應，導致腫瘤微環境里的干擾素水平升高。而這種變化會導致癌細胞變得“警覺”起來，在其表面產生更多的PD-L1蛋白——能夠與T細胞表面的PD-1蛋白特異性結合，從而抑制T細胞的活化和增殖。進入“待機”狀態的T細胞，無法發揮識別并清除癌細胞的正常功能，溶瘤病毒療效自然大打折扣。

“如果不拆散PD-1和PD-L1，T細胞便很難完全‘清剿’癌細胞。”研究人員告訴記者。找到了問題的關鍵，他們創造性地改造了溶瘤病毒——讓溶瘤病毒整合PD-1抗體基因。這樣，當加強版溶瘤病毒在癌細胞內復制時，PD-1抗體也會同時產生。

所謂PD-1抗體，就是一種能夠和PD-1蛋白特異性結合的蛋白質。研究人員表示，PD-1抗體與T細胞上的PD-1結合，讓癌細胞PD-L1不能與T細胞上的PD-1結合，從而揭開了癌細胞偽裝的“面具”，T細胞也就不會“待機”，能夠和加強版溶瘤病毒并肩開展對癌細胞的識別與清除。

而“看似聰明”的癌細胞可能到死也不會明白：是自己提供場所復制溶瘤病毒，以攻擊更多的癌細胞；也是自己產生了PD-1抗體，讓偽裝的“好人卡”失效。最終，作繭自縛，自己“殺”死了自己！

攜手免疫系統“圍剿”癌細胞

加強版溶瘤病毒，是否真的如理論預計的那么安全有效呢？對此，研究團隊基于細胞模型和動物模型，開展了大量的研究實驗，并取得了更為全面的認識。

研究團隊在小鼠實驗中發現，加強版溶瘤病毒比普通版溶瘤病毒，有更好的腫瘤治療效果，它既有PD-1抗體治療的優勢，又有溶瘤病毒療法的長處，還能彌補這兩種療法單用時的不足。真正做到“1+1>2”，雙管齊下，相輔相成。

原來，加強版溶瘤病毒在“殺”死癌細胞的過程中，還會導致“報警因子”DAMPs的釋放，從而吸引更多的T細胞參與戰斗。而PD-1抗體能源源不斷地產生，聚集在癌細胞周圍，讓T細胞不被迷惑，從而維持T細胞的“戰斗力”。

不僅如此，加強版溶瘤病毒還具有“牽一發而動全身”“避免復發”的優點。原因在于一旦激活了免疫系統，不僅T細胞“奔赴戰場”，免疫系統中的B細胞產生的抗腫瘤抗體，也能參與到戰斗中，使得未給藥區域的腫瘤，一起被免疫系統清除。而且圍剿行動結束后，免疫細胞并未功成身退。研究團隊在模擬晚期肝癌的雙側荷瘤小鼠模型中發現，治愈后的小鼠具有長效的抗腫瘤免疫記憶，能抵抗相同癌細胞的再次攻擊。

“這是由于一部分的T細胞和B細胞會演變成‘記性很好’的記憶細胞，會記住癌細胞的特征并列入‘黑名單’。當相同的癌細胞再次出現時，它們能第一時間識別，并直接圍剿，從而避免復發。”研究人員解釋說。

研究人員告訴記者，該藥物針對多種惡性腫瘤，如頭頸部癌癥、肺癌、結直腸癌、黑色素瘤、宮頸癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等，可進行瘤內注射、靜脈滴注或胸/腹腔局部給藥。目前，該藥物尚處于臨床試驗階段，有待更多的臨床驗證。

當前，國內市場上的創新腫瘤藥物中，進口藥物占據主導地位，對我國的腫瘤用藥安全形成了巨大的潛在威脅。此次，我國自主研發的抗癌新藥“注射用重組人PD-1抗體單純皰疹病毒”順利進入臨床，無疑為我國創新腫瘤藥物研發注入了新的力量，也給更多癌癥患者帶來了更多希望。

本報記者 謝開飛 通訊員 歐陽桂蓮 【編輯:田博群】

[責任編輯：楊凡、崔中連]

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