原標(biāo)題：對(duì)話原國(guó)家藥監(jiān)局首席科學(xué)家何如意：現(xiàn)在的任務(wù)是幫助中國(guó)創(chuàng)新藥出海

來(lái)源：膠東在線

膠東在線2月15日訊 2022年，何如意回國(guó)已經(jīng)6個(gè)年頭了。他現(xiàn)在的工作，和他前半生的事業(yè)，從未離得如此之近。

2月11日凌晨1點(diǎn)多(北京時(shí)間)，何如意一直沒(méi)有入睡，他在關(guān)注美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)對(duì)信達(dá)PD-1的新藥上市申請(qǐng)進(jìn)行投票表決——這一環(huán)節(jié)他曾無(wú)比熟悉。

和他一樣沒(méi)有入睡、顯示在直播頁(yè)面上的有大約4萬(wàn)人，其中絕大多數(shù)是中國(guó)制藥界從業(yè)人員。他們共同關(guān)心的問(wèn)題是：三期臨床數(shù)據(jù)都來(lái)自中國(guó)的創(chuàng)新藥，在FDA是否能獲批？在美國(guó)市場(chǎng)上，已有相同靶點(diǎn)、相同適應(yīng)癥的藥品是否順利上市？……

最終的結(jié)果令許多人沮喪：FDA需要信達(dá)PD-1上市前補(bǔ)充額外臨床試驗(yàn)——這意味著，信達(dá)PD-1在美國(guó)的上市之旅還需要數(shù)千萬(wàn)美金、4~5年的時(shí)間成本。第二天，有人得出“FDA向中國(guó)藥企關(guān)閉大門(mén)”的悲觀結(jié)論。

但曾經(jīng)在FDA參與臨床審評(píng)審批工作17年的何如意，對(duì)同一個(gè)結(jié)果，卻不那么悲觀：“FDA不會(huì)向中國(guó)藥企關(guān)上門(mén)，只是中國(guó)創(chuàng)新藥出海需要更熟悉FDA的‘游戲規(guī)則’”。

2020年，何如意的身份是一家中國(guó)創(chuàng)新藥公司的首席醫(yī)學(xué)官，代表公司在華盛頓搭建了一支“創(chuàng)新藥出?！钡膱F(tuán)隊(duì)。團(tuán)隊(duì)的所在地，距離他在馬里蘭的家只有十幾公里，離他工作多年的FDA、工作八年的NIH(美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院)距離也不過(guò)十幾公里。

他參與的這家公司，名叫榮昌生物制藥(煙臺(tái))股份有限公司。榮昌生物是2008年由傳統(tǒng)藥企榮昌制藥和海歸專(zhuān)家房健民博士合資建立的生物創(chuàng)新藥公司，現(xiàn)任董事長(zhǎng)是王威東，一名極其熟悉中國(guó)政商環(huán)境的企業(yè)家；房博士任CEO。

2021年8月，榮昌生物成為創(chuàng)新藥出海領(lǐng)域的一支黑馬，以26億美金的高價(jià)，將ADC新藥的大部分海外市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，授權(quán)給了西雅圖基因。

26億美金，是任意一家本土主流PD-1近10年的銷(xiāo)售額，是很多器械賽道的市場(chǎng)總量，也已經(jīng)是很多港股和科創(chuàng)上市公司的總市值。在這場(chǎng)交易中，對(duì)推進(jìn)談判至關(guān)重要的是，榮昌生物ADC獲得美國(guó)FDA “突破性療法認(rèn)定”，對(duì)此，何如意功不可沒(méi)。

在FDA長(zhǎng)達(dá)17年的工作前，他最長(zhǎng)的一份工作是1988年剛到美國(guó)時(shí)加入的已成立100多年、代表世界醫(yī)學(xué)界高研究水平之一的NIH(美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院)。

在純科研臨床機(jī)構(gòu)工作的這8年，他一直從事專(zhuān)業(yè)系統(tǒng)的臨床研究工作。此后，在完成三年系統(tǒng)的內(nèi)科住院醫(yī)師培訓(xùn)并考取美國(guó)的醫(yī)生執(zhí)照后，何如意卻放棄了執(zhí)業(yè)醫(yī)生這條道路。

“如果只做一個(gè)醫(yī)生，NIH的系統(tǒng)臨床試驗(yàn)經(jīng)歷將無(wú)用武之地?！?/strong>最終，他選擇了門(mén)檻高、需要有美國(guó)醫(yī)師執(zhí)照才能入職的FDA臨床審評(píng)審批工作。

在他看來(lái)，不僅之前的科研經(jīng)驗(yàn)?zāi)芘缮嫌脠?chǎng)，而且最重要的是，美國(guó)藥品監(jiān)管經(jīng)歷了100多年的風(fēng)風(fēng)雨雨，一份審批指南背后有大量生與死的案例，積累了其他國(guó)家無(wú)法取代的經(jīng)驗(yàn)。

而且，在生物制藥科技領(lǐng)域最前沿的國(guó)家，制定評(píng)審規(guī)則，會(huì)對(duì)社會(huì)、產(chǎn)業(yè)有更大的改變——這條原則，貫穿他人生做重要選擇的始終。1999年至2016年，是世界生物制藥領(lǐng)域的黃金發(fā)展期。2001年抗癌靶向藥格列衛(wèi)的誕生，直接開(kāi)啟了癌癥治療的創(chuàng)新藥時(shí)代。

這段時(shí)間，也是何如意在FDA的工作的17年。

新藥層出不窮，審評(píng)指南也要緊跟上，F(xiàn)DA藥物的多個(gè)評(píng)審指南，包括如何評(píng)價(jià)藥物引起肝損傷準(zhǔn)則，就是由何如意及其團(tuán)隊(duì)逐筆寫(xiě)就。隨后，這些準(zhǔn)則不僅成為美國(guó)制藥界遵循的金科玉律，也成為其他國(guó)家制定藥品評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)的必要參考。

藥品能否上市，也是資本市場(chǎng)、投資者評(píng)估一家企業(yè)價(jià)值的關(guān)鍵標(biāo)尺。評(píng)審規(guī)則，像蝴蝶的翅膀一樣，攪動(dòng)了萬(wàn)億資本市場(chǎng)。美國(guó)的生物制藥領(lǐng)域已經(jīng)形成了“資本—研發(fā)———上市”的一個(gè)閉環(huán)游戲。

而另一邊的中國(guó)，雖然GDP全球增速最快，互聯(lián)網(wǎng)等高科技領(lǐng)域突飛猛進(jìn)，但中國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)卻和世界創(chuàng)新藥的黃金時(shí)代擦肩而過(guò)。

2015年，一系列政策猛藥出臺(tái)，重拳出擊，積除舊弊。何如意就是在這個(gè)背景之下，應(yīng)邀回國(guó)，參與到中國(guó)的醫(yī)藥行業(yè)頂層設(shè)計(jì)改革浪潮中來(lái)。

“互聯(lián)網(wǎng)已經(jīng)足夠發(fā)達(dá)，從4G到5G，不會(huì)感覺(jué)到有太大變化，但是從蒸汽時(shí)代一下進(jìn)入電氣時(shí)代，感覺(jué)就完全不同?！被貞浧甬?dāng)初做選擇的動(dòng)力，何如意認(rèn)為這是一個(gè)千載難逢的改變歷史的機(jī)會(huì)。他判斷，中國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已積累足夠的產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)、海歸人才，一旦政策破局，找清方向，一定能出現(xiàn)一個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的傳奇時(shí)代。

后面的一段故事，已眾所周知。

2016年，何如意選擇回到中國(guó)擔(dān)任國(guó)家食藥總局藥審中心的首席科學(xué)家，將代表生物制藥領(lǐng)域最高標(biāo)準(zhǔn)的美國(guó)FDA的準(zhǔn)則，帶進(jìn)中國(guó)。

在他參與改革的兩年多內(nèi)，中國(guó)生物制藥迎來(lái)了加速發(fā)展期：新藥評(píng)審規(guī)則建立、速度加快；“722風(fēng)暴后”中國(guó)臨床試驗(yàn)開(kāi)始規(guī)范。不時(shí)有美國(guó)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的人問(wèn)何如意：“中國(guó)藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠嗎？”他的回答是：“如果是2015年之后的數(shù)據(jù)，與在美國(guó)產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)是一樣規(guī)范的?！?/strong>

但還有不為人知的故事。

2018年，何如意離開(kāi)國(guó)家藥監(jiān)局。此時(shí)，中國(guó)的生物制藥產(chǎn)業(yè)也形成了“資本、新藥研發(fā)、企業(yè)IPO”的閉環(huán)游戲——人們能想到改革一定會(huì)有成效，但沒(méi)想到改變來(lái)得這么快。

他參與的這場(chǎng)變革，已將中國(guó)新藥研發(fā)從蒸汽時(shí)代一下送入電氣時(shí)代。隨后，何如意進(jìn)入投資領(lǐng)域，擔(dān)任國(guó)投招商投資管理有限公司醫(yī)藥健康的首席科學(xué)家。

在過(guò)去五年，中國(guó)制藥業(yè)極快地復(fù)制了歐美創(chuàng)新藥領(lǐng)域的繁榮，也更快地復(fù)制了“周期”。美國(guó)從20世紀(jì)初，生物制藥領(lǐng)域在資本市場(chǎng)上遭遇的幾次繁華和泡沫，幻滅和重生的場(chǎng)景，開(kāi)始在中國(guó)上演。2021年下半年，中國(guó)多家biotech遭遇ipo破發(fā)、股價(jià)大跌；已上市的me-too藥扎堆，pd-1內(nèi)卷，在醫(yī)保談判中被大幅砍價(jià)。

創(chuàng)新藥出海，此時(shí)成為有實(shí)力的中國(guó)創(chuàng)新藥公司的不二選擇。而商保支付比較成熟、可以為創(chuàng)新藥支付高價(jià)的美國(guó)市場(chǎng)，成為出海創(chuàng)新藥公司的首選。一開(kāi)始即立足于全球化的百濟(jì)神州等公司的出海之途比較順利，但一些并不熟悉國(guó)外創(chuàng)新藥評(píng)審規(guī)則和臨床試驗(yàn)環(huán)境的公司，卻在設(shè)計(jì)方案時(shí)出了差錯(cuò)，付出高額成本，最終臨床試驗(yàn)出海失敗。

參與中國(guó)創(chuàng)新藥出海，成為何如意既擅長(zhǎng)，又面臨挑戰(zhàn)的新領(lǐng)域。2020年，何如意加入榮昌生物擔(dān)任首席醫(yī)學(xué)官，開(kāi)始為榮昌的幾款創(chuàng)新藥出海到美國(guó)做臨床方案設(shè)計(jì)。

此時(shí)，或許在他看來(lái)，中國(guó)生物制藥真正的故事才剛剛開(kāi)始。

-01-

投資拓寬視野，參與藥品上市更有挑戰(zhàn)

深藍(lán)觀：離開(kāi)國(guó)家藥監(jiān)局之后，你的下一站是在投資平臺(tái)擔(dān)任醫(yī)藥健康的首席科學(xué)家，為什么會(huì)選擇投資領(lǐng)域？

何如意：投資會(huì)在一個(gè)更大的視野下了解國(guó)內(nèi)外新藥研發(fā)行業(yè)、醫(yī)療器械領(lǐng)域和大健康領(lǐng)域，看一下那些最優(yōu)秀的人都在做什么。這對(duì)我了解行業(yè)的動(dòng)態(tài)發(fā)展，有很大的幫助。

我很喜歡國(guó)投創(chuàng)新、國(guó)投招商這個(gè)平臺(tái)，它不僅僅是一個(gè)商業(yè)投資機(jī)構(gòu)。作為國(guó)家主導(dǎo)的產(chǎn)業(yè)基金，它有產(chǎn)業(yè)引導(dǎo)的責(zé)任感。首先，投資的大方向要符合國(guó)家政策，符合國(guó)家主導(dǎo)的產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向。

作為投資機(jī)構(gòu)，它需要回報(bào)；但回報(bào)不是它唯一的目的。

深藍(lán)觀：做投資和藥品審評(píng)專(zhuān)家最大的區(qū)別是什么？

何如意：其實(shí)挺相似的，看一個(gè)項(xiàng)目像評(píng)估一個(gè)藥品一樣，需要做許多評(píng)估。做評(píng)審專(zhuān)家決定是批與不批；投資是決定投與不投。

投資的決定，相對(duì)輕松：一家不投，還有其他基金投；但審批藥品，需要權(quán)衡很多因素。

深藍(lán)觀：但一個(gè)藥品，批和不批的規(guī)則是看臨床數(shù)據(jù)的，比較確定。投資，如果要等到數(shù)據(jù)全出來(lái)，一定會(huì)錯(cuò)過(guò)很多項(xiàng)目。很多Biotech在臨床試驗(yàn)前就拿到融資了，兩個(gè)賽道還是有區(qū)別的吧？

何如意：投資人和創(chuàng)業(yè)者的關(guān)系，就像一起坐車(chē)。投資人可以選擇和研發(fā)者一站站地坐下去，直到藥品是否能夠上市的終點(diǎn)站。但投資人也可以中途下車(chē)，看到哪一站風(fēng)景好了，就下車(chē)。

投資的原始驅(qū)動(dòng)是回報(bào)，這個(gè)回報(bào)不一定等到藥品上市，在藥品的研發(fā)階段就可以得到。一個(gè)創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)，剛成立只有一個(gè)idea時(shí)可能估值只有1個(gè)億，拿到了IND估值漲到5個(gè)億了，進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)時(shí)，就是20個(gè)億了。如果一個(gè)投資人臨床前投，就算只到IND“下車(chē)“，也賺了5倍。

但研發(fā)者不一樣，他是一定要坐車(chē)到終點(diǎn)的人，他的腦海中想的全是批與不批：如果產(chǎn)品最終上不了市，所有投入都化為烏有，所有后果都是還沒(méi)下車(chē)的投資人和創(chuàng)業(yè)者一起承擔(dān)的。

所以，投早期項(xiàng)目，評(píng)估的不僅僅是各種數(shù)據(jù)，要看準(zhǔn)賽道，看準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)。

深藍(lán)觀：雖然投的越早，賺錢(qián)的可能性越大；但如果一個(gè)最終能成功上市的藥，早期進(jìn)入并堅(jiān)持到最后的投資人會(huì)是更大的贏家。投資一個(gè)新藥，進(jìn)出的時(shí)機(jī)很重要。作為新藥評(píng)審專(zhuān)家，你的專(zhuān)業(yè)背景，能從一個(gè)藥品研發(fā)的早期預(yù)判它是否能上市的可能性嗎？

何如意：其實(shí)這個(gè)不難，很多人把新藥投資看成開(kāi)盲盒一樣神秘。

只要把過(guò)去二三十年所有藥品臨床試驗(yàn)的結(jié)果做一個(gè)總結(jié)：哪類(lèi)藥從一期進(jìn)入了二期？它的適應(yīng)癥是什么？每類(lèi)藥的成功從一期到二期，二期到三期到上市的比率是多少？這些數(shù)據(jù)都是公開(kāi)信息，看完這些，腦海中就會(huì)形成一個(gè)清晰的投資邏輯?？梢源笾屡袛喑晒Φ臋C(jī)率，判斷何時(shí)“上車(chē)”，何時(shí)“下車(chē)”。

深藍(lán)觀：但這種投資邏輯也可能是產(chǎn)生泡沫的原因，也扭曲了產(chǎn)業(yè)發(fā)展的規(guī)律。而你過(guò)去三十多年的職業(yè)生涯，都是在一次新藥研發(fā)九死一生旅途的終點(diǎn)站上。

何如意：投資開(kāi)拓我的眼界。

我本人是臨床醫(yī)生，在NIH時(shí)一直做臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。后來(lái)又參與新藥的審評(píng)。一個(gè)新藥能成功通過(guò)評(píng)審上市，是我愿意看到的場(chǎng)景。

過(guò)去5年，中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展很快，現(xiàn)在在中國(guó)做創(chuàng)新藥的一個(gè)出路和趨勢(shì)是出海。

-02-

創(chuàng)新藥出海沒(méi)有想象的那么簡(jiǎn)單

深藍(lán)觀：所以參與中國(guó)創(chuàng)新藥出海，是符合你的價(jià)值判斷，也可以施展你專(zhuān)業(yè)強(qiáng)項(xiàng)的一個(gè)選擇？

何如意：是的。我加入榮昌生物時(shí)，臨床進(jìn)展最快的2款藥物是泰它西普(RC18)和ADC藥物維迪西妥單抗(RC48)。其中泰它西普是自身免疫類(lèi)疾病紅斑狼瘡的first-in-class的藥，維迪西妥單抗是腫瘤治療的藥品。

目前，泰它西普已完成多次與美國(guó)FDA的溝通討論，包括end of phase II meeting(確證性臨床前會(huì)議)，三期臨床方案討論等，獲得了FDA進(jìn)行國(guó)際多中心多區(qū)域確證性三期臨床試驗(yàn)(IND)許可，目前正在全球二十幾個(gè)國(guó)家和地區(qū)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。維迪西妥單抗也與美國(guó)FDA進(jìn)行了多次溝通，并獲得了美國(guó)FDA突破性療法認(rèn)定。目前，與西雅圖基因一起推進(jìn)美國(guó)臨床試驗(yàn)。再有，大家都知道了，2款藥去年在中國(guó)都獲得了國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，成功上市了。

深藍(lán)觀：對(duì)藥企來(lái)說(shuō)，一款藥如果獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，意味著得到全球市場(chǎng)的準(zhǔn)入門(mén)票。2015年722核查風(fēng)暴后，中國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)得到了國(guó)際的認(rèn)同；2017年中國(guó)又加入了ICH(國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì))，有利于在全球同步注冊(cè)藥品，那么中國(guó)創(chuàng)新藥去美國(guó)注冊(cè)，會(huì)變?nèi)菀讍幔?/p>

何如意：是的，(中國(guó)藥品臨床試驗(yàn)可靠性得到認(rèn)同)中國(guó)創(chuàng)新藥出海的基礎(chǔ)已經(jīng)有了，中、美、日、歐盟的GMP要求、GCP規(guī)范和ICH指南都一致，為中國(guó)企業(yè)走向國(guó)際創(chuàng)造了一個(gè)非常好的條件。

但大家也不要因此覺(jué)得通過(guò)美國(guó)FDA注冊(cè)審批容易，一定要注重和美國(guó)FDA的溝通，了解FDA評(píng)審人員思維背后的邏輯。這也是為什么國(guó)際大藥企都在FDA辦公所在地的馬里蘭附近設(shè)辦公室的原因，而且雇傭的負(fù)責(zé)人基本都是前FDA人員。

現(xiàn)在，越來(lái)越多準(zhǔn)備出海的中國(guó)創(chuàng)新藥企也在FDA附近設(shè)立了辦事處，榮昌生物也邀請(qǐng)了有十幾年FDA評(píng)審經(jīng)驗(yàn)的何洋博士負(fù)責(zé)這方面的工作。

深藍(lán)觀：但有的企業(yè)真的想把藥品在美國(guó)上市，砸了不少錢(qián)做臨床試驗(yàn)，但是卻失敗了。而且有的藥在中國(guó)早就通過(guò)了上市審批，而且賣(mài)得不錯(cuò)。為什么會(huì)出現(xiàn)這種情況？

何如意：因素會(huì)很多，要具體的案例具體分析。避開(kāi)具體案例，的確有些人有一種心態(tài)：在一個(gè)區(qū)域臨床試驗(yàn)?zāi)艹晒Γ驳搅硪粋€(gè)區(qū)域也會(huì)成功，所以到海外一開(kāi)展臨床試驗(yàn)，就跳過(guò)一、二期，直接做三期。但一到海外，很多因素都會(huì)產(chǎn)生變化。

其實(shí)近幾年，中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展給一些人帶來(lái)了一種幻覺(jué)。在中國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥品大多是me- too藥。按照美國(guó)臨床試驗(yàn)中已經(jīng)成功了的靶點(diǎn)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、同樣的病人的樣本量和入選標(biāo)準(zhǔn)，在中國(guó)進(jìn)行一個(gè)不同人種的重復(fù)。所以，在中國(guó)做臨床試驗(yàn)的成功率，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于美國(guó)新藥研發(fā)的成功率。有的企業(yè)很驕傲：“我做新藥，做一個(gè)成一個(gè)。”

但中國(guó)這些創(chuàng)新藥，不是一個(gè)完全的創(chuàng)新，所以它承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)絕對(duì)不是美國(guó)原研藥的風(fēng)險(xiǎn)。

美國(guó)的一個(gè)創(chuàng)新藥的成功，可能前面有幾十個(gè)失敗，尤其是通過(guò)美國(guó)FDA審批的first-in-class的新藥。而中國(guó)這幾年做的，多為me- too的藥，成功的概率高，風(fēng)險(xiǎn)低。“模仿性發(fā)展”這一歷史階段是必要的，連復(fù)制都做不了，更不可能去做原創(chuàng)新藥——這也是符合中國(guó)現(xiàn)階段醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀的。

但不能把復(fù)制的能力，錯(cuò)認(rèn)為是研發(fā)新藥的能力。

深藍(lán)觀：有的創(chuàng)新藥的研發(fā)者心態(tài)非常浮躁，加上資本的推動(dòng)，恨不得剛開(kāi)發(fā)一個(gè)藥，明天就要上市。這會(huì)造成在海外做臨床試驗(yàn)的哪些具體困難？

何如意：各種流程都要走快速通道，臨床一二三期能省就省。在這種浮躁的情緒下，很容易背離新藥開(kāi)發(fā)的邏輯，不能腳踏實(shí)地地做藥物開(kāi)發(fā)。

新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn)為什么分為三期？那是美國(guó)FDA成立一百多年來(lái)，總結(jié)出來(lái)的經(jīng)驗(yàn)，每一個(gè)臨床試驗(yàn)的階段都有特定的目的。

當(dāng)?shù)搅肆硪粋€(gè)國(guó)家或區(qū)域，病人變了，用藥習(xí)慣改變，醫(yī)生變了，評(píng)判藥物效果的主觀因素都會(huì)有變化。

所以直接海外上臨床三期不一定是好事，看似這是捷徑，但一旦失敗，全都是沉沒(méi)成本——公司市值幾百億地蒸發(fā)，在融資的企業(yè)估值馬上跌大半。應(yīng)該在三期開(kāi)展前，做一個(gè)類(lèi)似于二期預(yù)試驗(yàn)。二期在新藥研發(fā)中非常重要，探索一個(gè)最佳的有效劑量、找一個(gè)合適的有效人群，設(shè)計(jì)好試驗(yàn)方案才可以進(jìn)入三期。

但這幾年在中國(guó)，那種浮躁之風(fēng)下，導(dǎo)致人們對(duì)二期臨床試驗(yàn)的感覺(jué)是“可有可無(wú)”，甚至極端一點(diǎn)的，能夠越過(guò)二期臨床試驗(yàn)，是值得大肆宣傳的一件事。但一旦出海，問(wèn)題就暴露出來(lái)了。

在美國(guó)FDA工作時(shí)，見(jiàn)過(guò)太多失敗案例，很多在美國(guó)臨床試驗(yàn)成功，在歐洲卻失敗的教訓(xùn)。

深藍(lán)觀：如果一個(gè)企業(yè)，在兩個(gè)國(guó)家，都老老實(shí)實(shí)地做三期臨床試驗(yàn)，是否成功的概率就會(huì)大增？?jī)蓚€(gè)國(guó)家的臨床試驗(yàn)會(huì)有區(qū)別嗎？

何如意：這個(gè)問(wèn)題很有意思。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同，會(huì)讓同樣的一個(gè)藥，在同樣的劑量、給藥方式和適應(yīng)癥人群中，產(chǎn)生截然不同的兩個(gè)結(jié)果。

例如用于新冠住院患者治療的抗病毒藥物瑞德西韋。2020年2月初，中國(guó)科學(xué)家率先開(kāi)展瑞德西韋的臨床試驗(yàn)，直接上了三期。2個(gè)半月后，在柳葉刀上發(fā)表文章稱“瑞德西韋對(duì)新冠重癥患者治療無(wú)效”，當(dāng)時(shí)消息一公布，瑞德西韋的生產(chǎn)企業(yè)吉利德的股價(jià)瞬間跌了幾十億美金。

但瑞德西韋在美國(guó)和其他區(qū)域也開(kāi)展了和中國(guó)相似的臨床試驗(yàn)，不是直接進(jìn)入三期，而是先做了一個(gè)“適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)”，相當(dāng)于先做了一個(gè)小二期，探索了一個(gè)合適的人群和判定指標(biāo)。

之后，根據(jù)第一階段結(jié)果，改動(dòng)了一個(gè)判定指標(biāo)，允許病人不住院，在家吸氧。這一個(gè)改變，就導(dǎo)致了瑞德西韋在美國(guó)的臨床試驗(yàn)大獲全勝。在美國(guó)的結(jié)論是“降低發(fā)病癥狀，恢復(fù)加快31%”。

2020年5月1日， FDA就批準(zhǔn)了瑞德西韋治療新冠肺炎的緊急使用授權(quán)(EUA)，隨后全世界100多個(gè)國(guó)家都批了。

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FDA不會(huì)對(duì)藥企關(guān)上大門(mén)，如何提高企業(yè)出海成功率？

深藍(lán)觀：2019年，美國(guó)FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任曾經(jīng)在一次重要會(huì)議上表態(tài)，美國(guó)歡迎中國(guó)的PD-1，哪怕只有中國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，只要質(zhì)量好，肯定為其敞開(kāi)大門(mén)。而且提到中國(guó)PD-1的價(jià)格低，能降低美國(guó)老百姓用藥的價(jià)格。但這次信達(dá)PD-1出海美國(guó)遇阻了，意味著FDA改變對(duì)來(lái)自中國(guó)的藥品評(píng)審規(guī)則了嗎？

何如意：美國(guó)FDA絕不會(huì)對(duì)中國(guó)企業(yè)關(guān)上大門(mén)，但通過(guò)這一案例，我們要清醒地認(rèn)識(shí)到美國(guó)FDA對(duì)新藥審評(píng)的標(biāo)準(zhǔn)要求。

FDA審評(píng)藥品大的原則沒(méi)有變。FDA一直有一個(gè)核心的基本原則：新藥研發(fā)的臨床價(jià)值與公平性。

美國(guó)的新藥研發(fā)是高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的游戲，所以需要一個(gè)高回報(bào)的環(huán)境，因此才有上市藥品的專(zhuān)利保護(hù)。

當(dāng)然，藥品價(jià)格降低對(duì)患者很重要。但在美國(guó)上市的PD-1藥物已有六七個(gè)，而且還在專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)時(shí)，再引入一批同靶點(diǎn)和同適應(yīng)癥的沒(méi)有臨床優(yōu)勢(shì)藥打價(jià)格戰(zhàn)，不利于營(yíng)造一個(gè)良性的鼓勵(lì)創(chuàng)新的環(huán)境。

小分子藥的專(zhuān)利期仿制(突破專(zhuān)利)比較難。但是像抗癌靶向藥，只要是相同靶點(diǎn)，最后的效果是差不多的，所以跟隨者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)低、投入低。少量幾個(gè)這樣的藥可能還好，如果20個(gè)，30個(gè)，可能上百個(gè)同類(lèi)藥，情況就完全不一樣了。新藥研發(fā)的核心還是創(chuàng)造臨床價(jià)值。

如果沒(méi)有明確的會(huì)議紀(jì)要，沒(méi)有確定的FDA的規(guī)則指引，一個(gè)FDA官員在某個(gè)時(shí)間、某個(gè)場(chǎng)合的表態(tài)，作為企業(yè)決策的依據(jù)是不足夠的。

一定要緊跟FDA同類(lèi)藥品的最新評(píng)審要求，溝通要有會(huì)議記錄。

深藍(lán)觀：如果臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)全來(lái)自中國(guó)，是否不會(huì)通過(guò)FDA審批？這是很多人的疑問(wèn)。

何如意：如果藥品有臨床價(jià)值，能夠滿足未被滿足的臨床需求，即使臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)都來(lái)自中國(guó)，去申報(bào)美國(guó)FDA仍然是可行的。

但臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要體現(xiàn)美國(guó)的臨床價(jià)值。例如榮昌生物的ADC藥物維迪西妥單抗，在中國(guó)進(jìn)行了多個(gè)不同適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。在研究了國(guó)際上所有的同靶點(diǎn)ADC藥物的研發(fā)情況及不同適應(yīng)癥治療情況后，我們首選尿路上皮癌為申報(bào)美國(guó)FDA的突破口。因?yàn)樵谀蚵飞掀ぐ╊I(lǐng)域，維迪西妥單抗的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比目前同靶點(diǎn)的其他藥品和所有其他療法都要好，有絕對(duì)臨床優(yōu)勢(shì)。

最終，維迪西妥單抗在美國(guó)FDA申請(qǐng)了尿路上皮癌的“突破性療法”，2020年9月份獲批。

所以，即使是同靶點(diǎn)的藥品，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)都來(lái)自中國(guó)，也能根據(jù)臨床價(jià)值的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)FDA審批。有了臨床價(jià)值，F(xiàn)DA就可使用監(jiān)管靈活政策加快有臨床價(jià)值的產(chǎn)品上市。

深藍(lán)觀：獲批FDA“突破性療法”，就一定能上市嗎？維迪西妥單抗license-out西雅圖基因26億美金，是否和獲批突破性療法有關(guān)？

何如意：沒(méi)上市之前，什么都有可能發(fā)生。但根據(jù)之前的案例，只要獲批FDA“突破性療法”的藥品，基本上都會(huì)獲批上市。FDA的高級(jí)官員和團(tuán)隊(duì)會(huì)幫助企業(yè)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，然后盡快將產(chǎn)品推向市場(chǎng)。

榮昌生物在維迪西妥單抗獲得FDA突破性療法認(rèn)定后，與FDA就尿路上皮癌上市的要求進(jìn)行了多次溝通，明確了用二期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)通過(guò)加速審批上市的通路?，F(xiàn)在西雅圖基因已經(jīng)接管了美國(guó)的這個(gè)Ⅱ期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，以后會(huì)按照與FDA的共識(shí)，用中美Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，盡快申報(bào)尿路上皮癌在美國(guó)上市。

深藍(lán)觀：維迪西妥單抗是選擇了不同的適應(yīng)癥，如果同靶點(diǎn)、同樣的數(shù)據(jù)來(lái)源，同適應(yīng)癥的藥品，還會(huì)通過(guò)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的差異性上市嗎？

何如意：去年6月份，維迪西妥單抗在中國(guó)獲得CDE的“突破性療法”，適應(yīng)癥是競(jìng)爭(zhēng)性非常激烈的乳腺癌領(lǐng)域。

乳腺癌在全世界都是大的適應(yīng)癥，國(guó)際各大藥企都有布局，比較扎堆，像非小細(xì)胞肺癌一樣。如何在這個(gè)領(lǐng)域里做到創(chuàng)新和差異性？

在研究了同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥藥品的研發(fā)數(shù)據(jù)后——這些都是公開(kāi)數(shù)據(jù)，我們把臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)做了重大調(diào)整，調(diào)整為針對(duì)“HER2陽(yáng)性存在肝轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者”。

首先，乳腺癌有肝轉(zhuǎn)移的病人的病情是更嚴(yán)重的，臨床需求更大；其次，乳腺癌末期近50%的病人都存在肝轉(zhuǎn)移情況。根據(jù)這類(lèi)病人的臨床急需申報(bào)的突破性療法，就有差異性了，最終獲批。

在靶點(diǎn)扎堆，適應(yīng)癥相同的競(jìng)爭(zhēng)下，還是可以通過(guò)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案獨(dú)辟蹊徑的。

深藍(lán)觀：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的差異性感覺(jué)使用的是“巧勁”。但感覺(jué)FDA還是反復(fù)強(qiáng)調(diào)需要來(lái)自全球多中心的數(shù)據(jù)，需要企業(yè)“死磕”提高通過(guò)審評(píng)的概率，有什么節(jié)省成本、提高效率的辦法嗎？

何如意：全球多區(qū)域的數(shù)據(jù)當(dāng)然是重要的，也是基本的。不同區(qū)域的差異，不僅是人種的差異，而且醫(yī)師用藥習(xí)慣、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，也都是不一樣的。

2月10日，美國(guó)FDA評(píng)審會(huì)中，有一張圖表顯示，中國(guó)大陸做“國(guó)際多中心”是最少的，缺乏這方面的經(jīng)驗(yàn)。其他亞洲地區(qū)圖表顯示比中國(guó)大陸多出很多倍，這些區(qū)域的臨床試驗(yàn)結(jié)果也更容易被FDA審評(píng)官員認(rèn)可。

所以，藥企在創(chuàng)新藥研發(fā)的早期，就盡早布局全球多區(qū)域多中心臨床試驗(yàn)。例如，榮昌生物的RC118在澳大利亞開(kāi)始一期臨床，這樣能節(jié)省至少半年時(shí)間，也滿足FDA多區(qū)域、多種族的要求；到二期擴(kuò)展階段，加入美國(guó)和中國(guó)。

之前，大家都不關(guān)注亞太地區(qū)的臨床試驗(yàn)，一談全球多中心，總是想到去歐洲、美國(guó)，但亞太區(qū)的臨床試驗(yàn)，也是滿足美國(guó)FDA“全球多區(qū)域多中心”概念的。像香港，臺(tái)灣等亞太地區(qū)很早就加入國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，也獲得了FDA審評(píng)的認(rèn)可。

亞太區(qū)不僅代表了多區(qū)域的原則，而且胃癌、鼻咽癌、肝癌，都是亞太群的高發(fā)病種，有極大的臨床需求。來(lái)自亞太區(qū)多發(fā)病種的臨床試驗(yàn)，入組快，是提高效率的一個(gè)方法，美國(guó)FDA也會(huì)非常重視。

[責(zé)任編輯：楊凡、崔中連]

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