在流感季，把達(dá)菲請(qǐng)下“神壇”

2019 年 1 月 9 日，寒冬時(shí)節(jié)，許多醫(yī)院的呼吸道疾病患者猛增。攝影/本刊記者 翟羽佳

中國(guó)新聞周刊記者/杜瑋

本文首發(fā)于總第885期《中國(guó)新聞周刊》

當(dāng)人們還在對(duì)2017~2018年之交的那次流感大爆發(fā)心有余悸時(shí)，今年的流感已來(lái)勢(shì)洶洶。

2019年1月3日晚9點(diǎn)，北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科急診的走廊里依然人滿為患，前來(lái)掛號(hào)的家長(zhǎng)被告知，候診時(shí)間可能長(zhǎng)達(dá)8~10小時(shí)。急診藥房窗口內(nèi)，可見(jiàn)整整兩大筐兒童抗流感專用的磷酸奧司他韋顆粒。

盡管比不上去年同期水平，但據(jù)國(guó)家流感中心的最新發(fā)布，2019年第1周，中國(guó)內(nèi)地南北方省份流感活動(dòng)水平繼續(xù)上升，目前已經(jīng)達(dá)到流感流行高峰水平，暴發(fā)疫情數(shù)明顯增多。尤其在北方省份，幾乎每3個(gè)受檢流感樣病例中就有一例甲流。

人類曾經(jīng)聞“流感”色變。但進(jìn)入新世紀(jì)以來(lái)，流感的威脅大大減弱，已不再造成大規(guī)模死亡，這除了歸功于流感疫苗接種等積極的預(yù)防措施外，另一不能忽略的因素，就是以?shī)W司他韋(原研藥商品名“達(dá)菲”)為代表的抗流感藥物的面世。

如今，每到冬季流感高發(fā)期，國(guó)內(nèi)奧司他韋都供不應(yīng)求，有人將其戲稱為“神藥”。繼去年供應(yīng)緊張之后，伴隨今年的流感疫情抬頭，奧司他韋再度走俏，有些地方“一藥難求”。

前世今生

達(dá)菲的誕生和一張會(huì)議海報(bào)有關(guān)。

1992年10月14日，由美國(guó)微生物學(xué)會(huì)組織、每年一度的抗微生物制劑和化療跨學(xué)科會(huì)議在洛杉磯舉行。當(dāng)時(shí)，一位名叫諾波特·比朔夫貝格爾的人也來(lái)參加，他是美國(guó)生物制藥界一家新成立不久的吉利德科學(xué)公司研究部有機(jī)化學(xué)組主任。

會(huì)議間隙，比朔夫貝格爾瀏覽了一些最新研究成果的海報(bào)。他留意到，澳大利亞一家公司發(fā)明的一種化合物在小鼠體內(nèi)可抑制流感病毒復(fù)制。其時(shí)，這家公司已授權(quán)葛蘭素制藥將化合物開(kāi)發(fā)上市，這就是后來(lái)和達(dá)菲同屬神經(jīng)氨酸酶抑制劑、如今出現(xiàn)在流行性感冒診療方案中的扎那米韋。

諾波特·比朔夫貝格爾。

扎那米韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其不能通過(guò)胃腸道進(jìn)入血液，也就是說(shuō)口服無(wú)效，只能吸入給藥。比朔夫貝格爾認(rèn)為，正在經(jīng)受流感肆虐的病人本身就有呼吸困難，吸入給藥對(duì)他們而言不是一個(gè)好的選擇。于是，他決心研發(fā)更方便的口服抗流感藥物。

長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)、現(xiàn)任北京京衛(wèi)豐科醫(yī)藥科技有限公司副總經(jīng)理的安明榜告訴《中國(guó)新聞周刊》，在流感病毒表面，有一種蛋白叫神經(jīng)氨酸酶，抑制它的活性，就能阻止病毒擴(kuò)散，扎那米韋就是通過(guò)這樣的作用起效的。比朔夫貝格爾需要找到一個(gè)替代物。

經(jīng)過(guò)3年的努力，達(dá)菲的有效成分磷酸奧司他韋初步合成。在一連串的動(dòng)物試驗(yàn)后，接下來(lái)是臨床試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)，一個(gè)藥物從研發(fā)到上市需要投入5億~10億瑞士法郎，像吉利德這樣的初創(chuàng)公司難承其重。總部位于瑞士的跨國(guó)制藥巨頭羅氏正好希望開(kāi)發(fā)抗流感藥物，雙方一拍即合，由羅氏提供資金和技術(shù)支持。

通常情況下，一種新藥完成三期臨床需要 7 年，而此時(shí)，葛蘭素制藥研發(fā)的扎那米韋已完成II 期臨床研究。因此，羅氏決定加快步伐，要讓磷酸奧司他韋在2000年上市。

1997年3月11日，I期臨床試驗(yàn)正式開(kāi)始，結(jié)果顯示，磷酸奧司他韋吸收良好，未出現(xiàn)意外副作用。II 期臨床研究的受試者必須是流感患者，但時(shí)值1997年5月，并非流感高發(fā)期。為盡快開(kāi)展臨床試驗(yàn)，羅氏決定招募健康志愿者，讓他們感染毒力較弱的流感病毒。試驗(yàn)結(jié)果表明：用藥后，流感癥狀的平均消退時(shí)間為53小時(shí)，不用藥物治療的情況下，這一時(shí)間為95小時(shí)。

難度最大的是III 期臨床試驗(yàn)，需要數(shù)百例流感患者，且必須在癥狀出現(xiàn)48小時(shí)內(nèi)開(kāi)始服藥。由于大多數(shù)流感患者在癥狀出現(xiàn)之初不急于就診，因此從哪兒去找這么多病患成了難題。最終，臨床研究團(tuán)隊(duì)決定從已證實(shí)流感爆發(fā)的地區(qū)招募受試者。

但當(dāng)年冬季的流感偏偏來(lái)得很晚，而且很溫和。從1997年11月，一直到1998年4月15日，羅氏只找到了1355位病例，低于統(tǒng)計(jì)學(xué)期望的要求。最終的試驗(yàn)結(jié)果比較理想：出現(xiàn)流感癥狀36 小時(shí)內(nèi)服用磷酸奧司他韋的受試者與安慰劑組比較，流感消退時(shí)間提早約一天半，滿足美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(FDA)的要求。

1999年10月1日，標(biāo)有“達(dá)菲，75毫克，10粒膠囊”的白色藥盒投放到瑞士的藥店。起初，公眾對(duì)達(dá)菲并不“感冒”。為改變?nèi)藗兊木驮\習(xí)慣、打響達(dá)菲知名度，羅氏想了很多招：在瑞士12個(gè)城市舉行巡回講座，請(qǐng)記者參加招待會(huì)，找專家助陣。達(dá)菲上市后的第一個(gè)流感季期間，其銷售額約為1億瑞士法郎，占市場(chǎng)份額70%，一舉擊敗了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手扎那米韋，證明了當(dāng)初比朔夫貝格爾研發(fā)口服藥的英明。

真正讓達(dá)菲聲名大噪的，是全球范圍內(nèi)幾次嚴(yán)重的流感疫情。

2005年，高致病性禽流感H5N1在世界各地肆虐，羅氏向WHO捐贈(zèng)了300萬(wàn)盒達(dá)菲，達(dá)菲也成為WHO推薦的一線抗禽流感藥物。美國(guó)政府還向羅氏提出了供應(yīng)兩億盒達(dá)菲的需求。當(dāng)年，達(dá)菲銷售額達(dá)16億瑞士法郎。

2009年，甲型H1N1流感全球大流行，達(dá)菲更是創(chuàng)造了30億美元的年銷售額，被各國(guó)政府大量購(gòu)買(mǎi)，用以應(yīng)對(duì)可能爆發(fā)的大規(guī)模流感。兩年后，達(dá)菲被WHO列入基本藥物清單。

達(dá)菲進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)是在2001年。讓其火了一把的，是2003年短暫流傳的“非典”是由禽流感病毒引起的謠言。

到了2005年，因禽流感肆虐，達(dá)菲供不應(yīng)求。迫于國(guó)際壓力，羅氏放開(kāi)了達(dá)菲的專利保護(hù)權(quán)，并先后在2005年、2006年授權(quán)兩家中國(guó)公司生產(chǎn)國(guó)產(chǎn)版“達(dá)菲”。其中，上藥集團(tuán)旗下的上海中西三維藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的同類產(chǎn)品名叫“奧爾菲”，深圳市東陽(yáng)光實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司下屬的東陽(yáng)光藥生產(chǎn)的名為“可威”。

達(dá)菲只有膠囊，可威則有兩種產(chǎn)品——成人服用的膠囊與專為兒童開(kāi)發(fā)的顆粒。截至2018年上半年，可威完成了與原研藥達(dá)菲的生物等效性試驗(yàn)，目前，一致性評(píng)價(jià)的結(jié)果還在等待國(guó)家有關(guān)部門(mén)的批復(fù)。

根據(jù)第三方平臺(tái)——PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2018年前三個(gè)季度，可威在國(guó)內(nèi)磷酸奧司他韋市場(chǎng)所占份額接近85%，近三年來(lái)，比重都超過(guò)八成，而羅氏達(dá)菲的市場(chǎng)份額則僅有10%~15%。

東陽(yáng)光藥在2018年的中期年報(bào)中就寫(xiě)道：可威產(chǎn)品銷售收入劇增，主要由于磷酸奧司他韋持續(xù)被用作流感治療的推薦藥物，持續(xù)性的學(xué)術(shù)推廣活動(dòng)以及報(bào)告期內(nèi)流感在中國(guó)更為嚴(yán)重。

在東陽(yáng)光藥積極營(yíng)銷的同時(shí)，政府對(duì)于磷酸奧司他韋的用藥定位也發(fā)生了變化。此前，奧司他韋多優(yōu)先用于救治重癥病人，2013年，H7N9禽流感流行期間，湖北、廣東等省份衛(wèi)生廳發(fā)布通知，明確包括磷酸奧司他韋在內(nèi)的神經(jīng)氨酸酶抑制劑是治療各類流感的常規(guī)藥品，不屬于國(guó)家管制或限制藥品，要轉(zhuǎn)變將磷酸奧司他韋單純理解為國(guó)家應(yīng)急儲(chǔ)備藥品的錯(cuò)誤觀念。

相較可威的一路高歌，羅氏達(dá)菲在近年來(lái)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的爭(zhēng)奪顯得并不主動(dòng)。據(jù)一位接近羅氏中國(guó)不愿具名的業(yè)內(nèi)人士稱，達(dá)菲的推廣與銷售目前基本還停留在三甲醫(yī)院。在羅氏2017年財(cái)報(bào)中，達(dá)菲在全球范圍內(nèi)的銷售額也較上一年下降了30%，財(cái)報(bào)中分析稱，這主要是受專利到期的影響。

恐慌與缺藥

北京的李玥還記得，去年冬季，3歲的兒子在高燒第二天去醫(yī)院就診，確診流感后，藥卻斷貨了，問(wèn)了好幾家醫(yī)院未果，托了朋友好不容易才買(mǎi)到達(dá)菲。

近日，記者走訪北京一些大型藥店發(fā)現(xiàn)，有的門(mén)店3天一進(jìn)貨，每次進(jìn)10盒左右，依然供應(yīng)不上，有的門(mén)店告訴記者，奧司他韋已經(jīng)沒(méi)貨，但可以預(yù)訂。另?yè)?jù)媒體報(bào)道，在長(zhǎng)沙和泉州的一些藥店，奧司他韋已出現(xiàn)缺貨。

醫(yī)院是奧司他韋開(kāi)出的主渠道。在流感高發(fā)季，醫(yī)院往往會(huì)提前做計(jì)劃、儲(chǔ)備抗流感藥物，生產(chǎn)企業(yè)也會(huì)在流感季加大供應(yīng)、上浮生產(chǎn)量。

東陽(yáng)光藥相關(guān)負(fù)責(zé)人坦言，2017年入冬后，由于沒(méi)預(yù)料到流感會(huì)集中爆發(fā)，可威、達(dá)菲都多少出現(xiàn)了短時(shí)供應(yīng)不上的情況。中日友好醫(yī)院藥學(xué)部主任李朋梅說(shuō)，醫(yī)院會(huì)以往年流感季藥品的消耗為根據(jù)，每年12月初，開(kāi)始未來(lái)三個(gè)月磷酸奧司他韋的儲(chǔ)備，同時(shí)參考當(dāng)季流感病人的數(shù)據(jù)，以決定是否增加供應(yīng)。

“在流感季，我們每個(gè)月大約保證1000盒磷酸奧司他韋的儲(chǔ)備”。李朋梅說(shuō)，但在2017~2018年那個(gè)冬春季，由于流感兇猛，超出預(yù)期，醫(yī)院出現(xiàn)了達(dá)菲限藥、臨時(shí)采購(gòu)可威補(bǔ)供的情況。去年整個(gè)流感季，中日友好醫(yī)院的奧司他韋總體用量在兩萬(wàn)盒左右。

在人類與流感百年抗?fàn)庍^(guò)程中，一些防線逐漸建立。WHO設(shè)立了全球流感監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，每年依據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，對(duì)南北半球流感季節(jié)做出疫苗推薦，中國(guó)在1957年初就成立了國(guó)家流感中心。根據(jù)該機(jī)構(gòu)的最新流感監(jiān)測(cè)周報(bào)，今年，國(guó)內(nèi)檢測(cè)到的流感病毒主要是甲型H1N1，其次為H3N2，同時(shí)，也檢測(cè)到極少量的乙型流感病毒。

中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科四部副主任醫(yī)師黃絮解釋說(shuō)，從流感的爆發(fā)軌跡來(lái)看，一般8到10年會(huì)出現(xiàn)一個(gè)高峰，但目前，尚無(wú)法做到對(duì)某一個(gè)具體年份流感病毒類型、強(qiáng)度的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，只能是“已經(jīng)流行起來(lái)之后，在流行早期可以監(jiān)測(cè)”，從而知道當(dāng)年的一個(gè)基本趨勢(shì)。

此前磷酸奧司他韋供應(yīng)不足，除了流感難料，東陽(yáng)光藥相關(guān)負(fù)責(zé)人認(rèn)為，市場(chǎng)上的需求也并非完全真實(shí)。出于恐慌，“從商業(yè)公司到醫(yī)療機(jī)構(gòu)，甚至到老百姓個(gè)人都會(huì)囤貨”。東陽(yáng)光藥有關(guān)負(fù)責(zé)人說(shuō)，一些醫(yī)院會(huì)虛報(bào)需求，導(dǎo)致另一些醫(yī)院拿不到藥。他解釋稱，從2018年4月到11月，很多醫(yī)院都沒(méi)有再進(jìn)貨，意味著一直在消化庫(kù)存，甚至“還有醫(yī)院出現(xiàn)退貨”。

2018年年初的刷屏文章《流感下的北京中年》記敘了作者岳父患流感去世的全過(guò)程。由于作者岳父是在患病后第9天才吃上達(dá)菲，很多人分析認(rèn)為，這是導(dǎo)致患者病情發(fā)展失控最終治療無(wú)效的原因之一。自這篇文章出爐后，“一定要在得了流感的48小時(shí)內(nèi)吃上達(dá)菲”這一觀念深入人心。去年年初，《流行性感冒診療方案(2018版)》發(fā)布，進(jìn)一步明確奧司他韋為推薦藥物，使其更受追捧。

因其預(yù)防作用，流感高發(fā)期，不少民眾買(mǎi)來(lái)以備不時(shí)之需。前述接近羅氏中國(guó)的不愿具名的人士稱，去年，有學(xué)校老師在班上孩子感冒后，托家長(zhǎng)來(lái)向其求藥，“能不能給我采購(gòu)一箱，給每個(gè)孩子發(fā)一發(fā)”。

記者在走訪北京一些藥店時(shí)發(fā)現(xiàn)，奧司他韋雖為處方藥，但實(shí)際購(gòu)買(mǎi)時(shí)均無(wú)需出具醫(yī)生處方，購(gòu)買(mǎi)數(shù)量也沒(méi)有限制。

藥效疑云

當(dāng)流感季無(wú)數(shù)家長(zhǎng)焦急萬(wàn)分四處尋藥時(shí)，他們不知道的是，其實(shí)關(guān)于達(dá)菲藥效的爭(zhēng)議從未停息。

早在2009年，由于流感大流行，各國(guó)政府都為儲(chǔ)備達(dá)菲花費(fèi)了大筆銀子，英國(guó)和澳大利亞官方希望國(guó)際權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)組織Cochrane能重新評(píng)估達(dá)菲的藥用。作為一個(gè)擁有13000名成員的非盈利組織，Cochrane所做的就是把所有公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)研究結(jié)果，匯聚到一起作薈萃分析，形成一份綜述性報(bào)告，并在新證據(jù)出現(xiàn)時(shí)，不斷更新研究結(jié)果。

對(duì)于達(dá)菲，Cochrane一開(kāi)始給出的結(jié)論是，能減少諸如肺炎等流感并發(fā)癥的發(fā)生，而其依據(jù)是一篇關(guān)于羅氏開(kāi)展的10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析。但10項(xiàng)試驗(yàn)中，只有兩項(xiàng)經(jīng)過(guò)了同行評(píng)議，其余8項(xiàng)并未發(fā)表，這樣得出的結(jié)論，讓人難以信服。

據(jù)英國(guó)《衛(wèi)報(bào)》報(bào)道，研究報(bào)告的主要負(fù)責(zé)人湯姆·杰斐遜教授意識(shí)到了這一問(wèn)題，聯(lián)系文章作者未果，便找到羅氏，要求公開(kāi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。但羅氏以各種理由拒絕公開(kāi)完整研究報(bào)告。雙方拉鋸戰(zhàn)一直持續(xù)了四年多。

在羅氏與Cochrane交鋒期間，達(dá)菲被WHO列入基本藥物清單，做出這一決定的重要依據(jù)，同樣是這10項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)得出的結(jié)論，此外也參考了達(dá)菲在改善致死率方面的一項(xiàng)證據(jù)等級(jí)不高的觀察性試驗(yàn)結(jié)果。

直至2013年，Cochrane才獲得了來(lái)自歐洲藥品管理局、葛蘭素史克、羅氏的107份臨床研究報(bào)告，同時(shí)也評(píng)估了FDA、EMA以及日本管理方作出的藥品評(píng)價(jià)。研究團(tuán)隊(duì)將47份報(bào)告納入正式分析，包括20份磷酸奧司他韋(9623名受試者參與)的研究報(bào)告和26份扎那米韋(14628受試者參與)的研究數(shù)據(jù)。

2014年4月10日，Cochrane將其薈萃分析報(bào)告發(fā)表在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》上，結(jié)果顯示，在治療輕癥流感方面，奧司他韋可以將成人流感癥狀縮短16.8小時(shí)，由7天減少為6.3天，對(duì)于兒童流感，這一時(shí)間為29小時(shí)，但對(duì)哮喘兒童無(wú)明顯作用。

這項(xiàng)研究報(bào)告的另一個(gè)重磅發(fā)現(xiàn)是，達(dá)菲在改善住院率方面并無(wú)明顯效果，對(duì)于減少肺炎等流感并發(fā)癥，也缺乏有力的證據(jù)支撐，在減輕非癥狀流感和減少流感病毒傳播方面作用不明顯。研究團(tuán)隊(duì)還稱，使用達(dá)菲在治療時(shí)，還會(huì)增加惡心、嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)，成人和兒童增加風(fēng)險(xiǎn)的比例分別約為4%和5%。

事實(shí)上，從2012年起，至少有三項(xiàng)基于受試者個(gè)體數(shù)據(jù)、有關(guān)神經(jīng)氨酸酶抑制劑(尤其是奧司他韋)改善致死率的薈萃分析出爐。其中兩項(xiàng)獨(dú)立機(jī)構(gòu)完成的分析稱，奧司他韋在改善住院病人病死率方面并無(wú)效果。

基于這些薈萃分析，2017年，WHO將達(dá)菲由基本藥物名單中的“核心藥品”調(diào)整為“補(bǔ)充性用藥”，適用人群為被確診或懷疑為流感的住院重癥病人。WHO給出的理由是，有新證據(jù)表明，奧司他韋在改善住院率和病死率方面收效低于之前預(yù)期，不過(guò)，奧司他韋仍是目前藥物清單中，重癥流感患者唯一可選擇的藥物。WHO還建議稱，如果未來(lái)沒(méi)有新的證據(jù)支撐奧司他韋在季節(jié)性流感或流感大流行中發(fā)揮作用，下一屆專家委員會(huì)可考慮將其從名單中剔除。

中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)生王業(yè)明說(shuō)，治療住院病人、尤其是重癥病人過(guò)程中，奧司他韋收效不明顯，很可能是因?yàn)闆](méi)有在48小時(shí)內(nèi)及時(shí)用藥，“真正影響奧司他韋療效的最主要還是時(shí)間”。另外，從臨床觀察來(lái)看，“很多病例用奧司他韋十幾天，病毒仍然呈陽(yáng)性，我們不能不考慮它耐藥性的存在?！蓖鯓I(yè)明說(shuō)，從目前研究來(lái)看，季節(jié)性流感對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑耐藥率較低，H7N9禽流感毒株的耐藥率稍高。

在善變的流感病毒面前，已有藥物顯得還不足夠強(qiáng)大。王業(yè)明和其導(dǎo)師中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任曹彬在一篇論文中提到： H1N1流感住院患者的病死率為13.8%，H7N9為40%，H5N1高達(dá)52.7%，因此，亟待研發(fā)療效更優(yōu)和耐藥性更低的新型抗流感病毒藥物。

確診困境

盡管幾周前剛注射過(guò)四價(jià)流感疫苗，2019年的第一天，29歲的陳浩開(kāi)始發(fā)燒、嗓子痛、全身疼痛。在高燒兩天不退后，他來(lái)到北京中日友好醫(yī)院就診。副主任醫(yī)師黃絮詢問(wèn)了病情，幫其做了咽拭子抗原快篩，雖然結(jié)果為陰性，但考慮到其癥狀，家中還有1歲多的孩子，黃絮還是給陳浩開(kāi)了達(dá)菲。

廣東省某三甲醫(yī)院兒科主任醫(yī)師林莉說(shuō)，“萬(wàn)一是流感，一旦漏診產(chǎn)生嚴(yán)重后果，醫(yī)生難辭其咎。所以大家草木皆兵，都當(dāng)流感對(duì)待。除了給自己避險(xiǎn)，醫(yī)生的另一個(gè)重要考量是，由于種種因素，目前，流感咽拭子抗原快篩的準(zhǔn)確性并不高，檢測(cè)結(jié)果并不能作為診斷與開(kāi)藥的唯一依據(jù)?！?/p>

快速、準(zhǔn)確、及時(shí)的流感診斷是一個(gè)難題。檢測(cè)流感病毒核酸準(zhǔn)確率高，但耗時(shí)長(zhǎng)，成本大，而咽拭子抗原快篩雖然20分鐘就能出結(jié)果，但敏感度只有50%左右，這就意味著有一半的流感患者可能無(wú)法被查出。

在那篇《流感下的北京中年》的文章中，作者岳父直到發(fā)病第12天，才通過(guò)檢測(cè)病毒核酸確診甲流，而在此前，老人在做咽拭子抗原快篩時(shí)，甲流、乙流均呈陰性，被診斷可能感染了未知病毒。

“在流感季節(jié)里，即使流感快速抗原檢測(cè)查出來(lái)是陰性，也不能排除流感?！?全國(guó)流行性感冒醫(yī)療救治專家組成員、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染性疾病診治和研究中心主任醫(yī)師蔣榮猛對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)。

他解釋說(shuō)，在發(fā)病初期，由于體內(nèi)流感病毒含量還較少，做咽拭子抗原快篩時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)假陰性。其次也和醫(yī)生的操作技術(shù)有關(guān)。“鼻咽拭子采樣要采到后鼻腔、口咽拭子要采到扁桃體位置，很多醫(yī)生沒(méi)有操作到位。調(diào)查顯示，這曾經(jīng)導(dǎo)致陽(yáng)性率差近十倍。而且，在診斷禽流感時(shí)，即使操作到位，也很難診斷到位，因?yàn)椴《就谙潞粑?、在肺泡，這就需要綜合判斷?！?/p>

蔣榮猛曾遇到過(guò)這樣的診療經(jīng)歷：病人一開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，去醫(yī)院做快速抗原檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)是陰性，于是醫(yī)生囑咐患者“不舒服再來(lái)”。當(dāng)患者再來(lái)時(shí)，已是重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征，再做核酸檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)是H7N9，為時(shí)已晚。

在基層醫(yī)院，就連咽拭子這樣的病毒檢測(cè)手段還不普及。醫(yī)生只能依靠臨床癥狀與流行病史來(lái)判斷是否是流感。廣州呼吸健康研究院國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的楊子峰教授認(rèn)為，既然奧司他韋的使用已滲透到了基層，檢驗(yàn)病毒也應(yīng)同步。他呼吁，讓第三方檢測(cè)加入進(jìn)來(lái)，把流感病毒檢測(cè)的關(guān)口前移到基層。

在蔣榮猛看來(lái)，應(yīng)當(dāng)提高醫(yī)生對(duì)流感認(rèn)識(shí)的專業(yè)性，讓其用藥時(shí)更加準(zhǔn)確。2018年，《流行性感冒診療方案(2018版)》與《方案(修訂版)》接連出臺(tái)。作為兩版方案的執(zhí)筆者，蔣榮猛說(shuō)，在病毒檢測(cè)開(kāi)展有限的情況下，在流感流行季節(jié)，可以依照流感樣病例，即發(fā)熱、體溫38°C以上、伴有咳嗽或咽痛之一等做判斷，這對(duì)診斷流感的符合率可達(dá)70%以上。

對(duì)于非重癥且沒(méi)有其他高危因素的流感患者，蔣榮猛說(shuō)，“可以不必去醫(yī)院看病，也沒(méi)有必要(非得)抗病毒治療。如果發(fā)燒程度又不高，38°C左右，沒(méi)有呼吸困難，就在家休息就好了，保持隔離，這是最好的辦法。”

北京和睦家醫(yī)院來(lái)自意大利的華裔醫(yī)生郭坦坦表示，“奧司他韋是發(fā)燒后48小時(shí)內(nèi)吃的，48 小時(shí)后診斷流感，再吃?shī)W司他韋，意義不大。意大利很少有人用，幾乎所有人都知道：流感就是要發(fā)燒，退燒，再發(fā)燒，再退燒，就是要吃退燒藥+喝水+休息，一般7天病程。你急也沒(méi)用！不是醫(yī)生沒(méi)有能力治療，而是根本不需要過(guò)多治療。 ”

蔣榮猛還表示，對(duì)于流感來(lái)說(shuō)，不建議大規(guī)模預(yù)防性給藥。黃絮解釋說(shuō)，只有近期明確接觸過(guò)確診流感病人的人及高危人群，可服用達(dá)菲來(lái)預(yù)防。

蔣榮猛還指出，對(duì)于整個(gè)人群，神經(jīng)氨酸酶抑制劑的過(guò)度使用將進(jìn)一步導(dǎo)致藥物的耐藥性。他解釋說(shuō)，有的輕癥患者，本來(lái)無(wú)需用藥，也用了抗流感病毒藥物，癥狀好轉(zhuǎn)后一兩天就停藥，這樣的不規(guī)范用藥，可能沒(méi)將病毒完全消滅，從而使其產(chǎn)生變異，形成耐藥毒株，進(jìn)而傳播給他人，這或?qū)⑿纬扇巳悍秶鷥?nèi)更大規(guī)模的耐藥。

根據(jù)國(guó)家流感中心2018年第52周監(jiān)測(cè)周報(bào)，目前監(jiān)測(cè)的931株甲型H1N1毒株中，有3株對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑的敏感性高度降低，其余都保持敏感。所有甲型H3N2和乙型流感毒株均對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑敏感。但楊子峰稱，對(duì)奧司他韋的濫用還是值得警惕，“現(xiàn)在使用量很大了，抗生素的濫用就是前車之鑒。”

(為保護(hù)受訪者隱私，文中陳浩、李玥、林莉?yàn)榛?

《中國(guó)新聞周刊》2019年第3期

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