屠呦呦：一生與青蒿結下不解之緣

◆20世紀50年代，屠呦呦與老師樓之岑一起研究藥材。新華社發

◆2015年，瑞典國王為屠呦呦頒發諾貝爾生理學或醫學獎。

◆1985年，屠呦呦在實驗中。她一直為中醫藥科技創新不懈奮斗。

◆屠呦呦獲得諾獎后。新華社發

（除注明外，照片均由中國中醫科學院中藥研究所提供）

屠呦呦寄語：“奉獻于祖國的科技創新發展 義不容辭”。

本報記者 付鑫鑫

瘧疾，世界上最主要的傳染病致死病因之一。據世界衛生組織統計，每2分鐘就有一個人死于瘧疾，每年4月25日是世界防治瘧疾日。21世紀以來，青蒿素和它的衍生物成為全球抗瘧的一線藥物，2000年至2015年，全球可能患瘧疾的人群發病率下降37%、瘧疾患者死亡率下降60%，共挽救了620萬人生命，來自中醫藥的青蒿素影響了世界。

不久前，由中國中醫科學院青蒿素研究中心和中藥研究所特聘專家王繼剛研究員主筆，與中國中醫科學院青蒿素研究中心主任屠呦呦等5位專家攜手，在國際權威期刊《新英格蘭醫學雜志》提出“青蒿素抗藥性”的合理應對方案。

自1977年青蒿素作為化學物質首次公開發表于《科學通報》已過去40余年，年近九旬的屠呦呦依然牽掛著她的研究事業。她謙遜地說：“在全球瘧疾防治的戰場上，個體的力量是渺小的，只有有組織、有目標的大團隊作戰，才能逐步戰勝瘧疾。當年，榮譽屬于全國‘523’工作者，我只是其中的一名成員。放眼世界，國際上的大團隊協作應是‘全球統籌’，希望WHO消除瘧疾規劃的主要目標在2030年能得以實現。”

少年壯志，

因病與醫藥結緣

浙江寧波天一閣，中國現存最早的私家藏書樓。天一閣博物館藏有一本由左宗棠季子、書法家左孝同題簽的《甬上屠氏家譜》（1919年修編）和一本《鄞縣姚氏宗譜》。

1930年12月，一個女孩誕生于屠家，父親屠濂規以“呦呦鹿鳴，食野之芩”（語出《詩經》，“芩”泛指“蒿類植物”）中的“呦呦”二字，為女兒取名屠呦呦。

呦呦是屠濂規第四個孩子，也是第一個女兒，備受長輩疼愛。不過，誰也沒有想到，屠呦呦出身于書香門第屠氏和財閥望族姚氏結合的家庭，最終卻走上了醫學科研之路。

1946年，就讀于寧波私立甬江女中初中期間，屠呦呦不幸染上肺結核，被迫中止學業。以當時的醫療條件能活下來實屬不易，經過兩年多的治療調理，她得以好轉并繼續學業。在此期間，她對醫藥學產生了濃厚的興趣。

1950年從浙江省立寧波中學畢業的屠呦呦，考入北京大學醫學院藥學專業。1955年大學畢業，她被分配到正在籌建中的衛生部中醫研究院（現中國中醫科學院）中藥研究所工作。

20世紀60年代初期，鄰國越南人民飽受瘧疾困擾，越南領導人訪問中國提出請求，希望能幫助研制新型抗瘧藥。1967年5月23日，國家科委、中國人民解放軍總后勤部在北京召開“瘧疾防治藥物研究工作協作會議”，會議討論確定三年研究規劃，項目代號“523”。先后有七大省市全面開展抗瘧藥物的調研普查和篩選研究，至1969年，篩選的化合物和包括青蒿在內中草藥萬余種，但仍未能取得理想的結果。

1969年1月21日，全國“523”辦公室主任白冰秋等三人來到中醫研究院，希望中藥所也能參加，并特別提到：“中藥抗瘧已做了好多工作，到流行地調查，曾收集驗秘方來試驗，有的有一定效果但不滿意，用法、制劑等方面也存在問題。方子拿了不少，很多是大復方，這么多藥怎么辦，哪個方子好，什么起主要作用，我們經驗少、辦法少，希望你們能參加此項任務。”

“文革”期間，中醫研究院是重災區，科研工作全面停頓，中醫研究院將任務交給中藥所，并指令成立科研組，由有著“西學中”背景的屠呦呦任課題組組長。此前，1959—1962年，屠呦呦參加過衛生部全國第三期西醫離職學習中醫班，1965年起轉而從事植物化學研究。

萬事開頭難。憑著熟悉中西醫兩門知識和扎實的基本功，屠呦呦決定先從本草研究入手，廣泛收集、整理歷代醫籍，查閱群眾獻方，請教老中醫專家。僅用3個月的時間，她就收集了2000多個方藥，并精選編輯了包含640個方藥的《瘧疾單秘驗方集》。

之后，屠呦呦開始進行實驗研究。不過，說是“抗瘧中草藥研究”課題組組長，其實初期僅屠呦呦一人。1969年5月起，她開始制備中藥水提物、乙醇提物送軍事醫學科學院進行抗瘧藥篩選，至6月底送樣品50余個，其中，發現胡椒提取物對鼠瘧模型瘧原蟲抑制率達84%。

1969年7月，時值“523”任務下海南瘧區現場季節，屠呦呦、郎林福、余亞綱3人前往海南。經臨床驗證發現，盡管胡椒和辣椒加明礬的多種制備樣品對鼠瘧抑制率達80%以上，但對瘧疾病人只能改善些癥狀，不能使患者的瘧原蟲轉陰。

1970年9月，屠呦呦與余亞綱討論擴大篩選范圍，余亞綱負責礦物和動物藥，屠呦呦負責植物藥。然而，僅做了30余個樣品（其中包括青蒿乙醇提取物，瘧原蟲抑制率68%），因中藥所無抗瘧活性檢測條件，篩選就下馬了。

重溫經典，

從零到一的突破

1971年年中，在廣州，全國瘧疾防治研究領導小組召開了瘧疾防治研究工作座談會。衛生部領導強調，“523”中醫中藥工作只能上，不能下。7月初，中醫研究院成立瘧疾防治研究小組，其中，藥物篩選工作由4人組成，屠呦呦負責全面工作，郎林福負責建立鼠瘧動物模型。

2個月時間里，屠呦呦及其團隊馬不停蹄地篩選了100余種中藥的水提物和醇提物樣品200余個，但結果令人失望。篩過的中藥包括青蒿，對瘧原蟲的抑制率最高也只有40%。

難道史書上記載不可信？難道實驗方案不合理？……冷靜下來的屠呦呦，認真分析前期的研究工作，并重溫歷代文獻。

青蒿在中國的應用已有2000多年的歷史，始見于《神農本草經》。青蒿治療瘧疾始于公元340年間的東晉葛洪《肘后備急方》，之后宋《圣濟總錄》、元《丹溪心法》、明《普濟方》等著作均有“青蒿湯”“青蒿丸”“青蒿散截瘧”的記載。明李時珍《本草綱目》除收錄了前人的經驗外，還載有治療瘧疾寒熱的實踐。清《溫病條辨》《本草備要》以及民間，也有青蒿治療瘧疾的應用。

“青蒿一握，水二升漬，絞取汁，盡服之”——《肘后備急方》中的描述，給了屠呦呦新的靈感。為什么古人用“絞汁”？一般中藥常用水煎煮或者用乙醇提取，但結果都不好，難道青蒿中的有效成分忌高溫或酶的影響？再有，青蒿在什么情況下才能絞出“汁”來，只有嫩的枝葉才會絞出汁來，這是否還涉及藥用部分以及采收季節的問題？后來實驗證明，確實只有青蒿葉子才含抗瘧有效成分——青蒿素，占大量份額的堅硬莖稈并不含青蒿素。

屠呦呦順藤摸瓜。1971年10月4日，編號為第191號的乙醚中性提取物對瘧原蟲的抑制率達100%！1971年底至1972年初，在猴瘧模型上也獲相同結果——確證乙醚中性提取物是青蒿抗瘧的活性部位，這是發現青蒿素的關鍵一步。

隨后，全國“523”辦要求，中藥所當年就在海南瘧區試用青蒿有效提取物，觀察臨床抗瘧療效。

要深入臨床研究，就必須先制備大量的青蒿乙醚提取物。可短時間內，提取大量的青蒿提取物，困難重重，因為“文革”期間，根本沒有藥廠可配合。屠呦呦課題組只能土法上馬，買來盛水的七口大缸充當提取鍋，每天加班加點。由于每天接觸大量化學溶劑，加之通風條件不好，頭暈眼花、鼻子出血、皮膚過敏等反應陸續出現，屠呦呦還為此得了中毒性肝炎。

不過，她對此毫無怨言。年至耄耋，屠呦呦仍思路清晰地說：“古老的岐黃之術，歷久彌新。中醫治未病思想及其在防治現代疾病方面的優勢和特色日益凸顯，中醫需要與現代醫學相互借鑒、共同補充發展。”

提取物有了，在進行臨床前試驗時，卻出現了新問題。個別動物的病理切片中，發現了疑似的毒副作用。若錯過當年的臨床觀察季，就要再等一年。綜合分析青蒿古代的用法，又結合實驗動物表現，屠呦呦認為，不至于發生疑似的毒副作用。為了早日臨床試用，她第一個以身試藥。經一周觀察，未發現該提取物對她和兩位同事有明顯毒副作用，這才鋪平了臨床試用之路。

就在屠呦呦整裝待發準備赴海南時，屠呦呦的丈夫被下放到云南五七干校，家里孩子小又沒人照顧，她只好懇請托兒所留下大女兒全托。后來，為了不影響工作，她干脆就把二女兒送回老家。用屠呦呦的話說：“那時候，我們絕對是事業第一，生活要給事業讓路。”

就這樣，屠呦呦攜藥趕赴海南昌江瘧區，最終完成21例臨床抗瘧療效觀察任務，加上同時在北京302醫院驗證了9例。1972年11月，在北京召開的全國各地區“523”辦公室主任座談會上，屠呦呦報告了青蒿乙醚中性提取物首次臨床30例抗瘧全部有效的結果。

青蒿素C15H22O5，獻給世界的禮物

臨床有效，接著是從青蒿乙醚中性提取物中分離、提取青蒿素，這是史無前例的工作。在北京產的青蒿中，青蒿素的含量僅有萬分之幾。如何大量提取青蒿素？難上加難。

千錘百煉之后，1972年4—6月，課題組得到少量顆粒狀、片狀或針狀結晶。12月初，鼠瘧試驗發現，11月8日分得的II號結晶有顯效，首次以藥效證實了從青蒿中獲得的具有抗瘧活性的單一化合物（曾稱為“青蒿針晶II”等，后定名為青蒿素）。1972年11月8日，被定為青蒿素的誕生日。

1973年，中藥所的同志把青蒿素片劑送到海南現場，由當地工作人員負責觀察。結果，外來人口惡性瘧疾中，1例有效，2例血中瘧原蟲數量有所降低、因患者心律有期前收縮而停藥，2例無效。青蒿素的首次臨床觀察出師不利，問題難道出在劑型上嗎？

屠呦呦解釋說：“在檢查寄回的剩余藥片時，大家感覺片子很硬。用乳缽都難將片子碾碎，發現是藥片崩解度出了問題，影響了藥物的吸收。”于是討論決定，用青蒿素原粉直接裝膠囊，在疫區現場，觀察了3例病患全部有效，說明青蒿素的臨床療效與實驗室療效一致。一個新的抗瘧藥確實誕生了！

檔案顯示，1973年4月，屠呦呦課題組確定青蒿素是一個不含氮的化合物，分子量為282，分子式為C15H22O5，屬于倍半萜類化合物。

1977年，青蒿素的三維立體結構在《科學通報》上首次公開發表。1981年10月，中國首次向世界全面公開青蒿素抗瘧成就的大會上，屠呦呦代表課題組以《青蒿素的化學研究》為題，第一個做報告。1986年，“青蒿素”獲得了中國新藥審批辦法實施以來的第一個一類新藥證書（86衛藥證字X-01號）。

針對青蒿素復燃率高等缺點，屠呦呦又創制出臨床抗瘧藥效為前者10倍的新藥——雙氫青蒿素。1992年，“雙氫青蒿素及其片劑”獲一類新藥證書和當年“全國十大科技成就”。雙氫青蒿素，商品名“科泰新”，在很長一段時間是我國領導人出訪非洲必送的禮物。在那里，“科泰新”被譽為“神藥”，甚至有人將自己出生的孩子取名“科泰新”。

從1995年起，世界衛生組織陸續將我國研發生產的蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿甲醚-苯戊醇復方列入WHO第9、11和12版《基本藥物目錄》，推薦給世界各國。由我國自行研制的青蒿素類抗瘧藥進入WHO基本藥物目錄，在歷史上還是第一次。青蒿素類藥物在世界范圍內的廣泛應用，大幅度降低了全球瘧疾病死率，成為全球瘧疾治療的首選藥，得到世界公認。

2011年9月24日，81歲的屠呦呦登上了美國拉斯克醫學獎的領獎臺。評審委員會表彰她“發現了青蒿素——一種治療瘧疾的藥物，在全球特別是發展中國家挽救了數百萬人的生命”。

在“523”項目中，僅青蒿素鑒定會上，主要研究單位就列了6家，主要協作單位39家，參加鑒定會的人員有100多人，其中，屠呦呦一人到底起到了多大的作用？拉斯克醫學獎給出了答案：屠呦呦第一個把青蒿素引入“523”項目，第一個提取到具有100%抗瘧活性的物質，第一個做了青蒿素的臨床實驗，這三點足以支撐她得這個獎。

四年后，諾貝爾生理學或醫學獎再次肯定科學發現的原創人，頒給了在青蒿素發現中發揮決定性作用的屠呦呦。諾貝爾生理學或醫學獎組委會秘書格蘭·漢森說：“畢竟，個體才能做出發現，而不是組織。在組織和機構變得愈發重要的時代，從中辨識出真正具有創造力并改變了世界的個體也變得愈發重要。”

屠呦呦的偉大發現，是偶然的，也是必然的。《肘后備急方》傳世已千年，是屠呦呦把現代科學方法與傳統中醫理論相結合，才獲得了青蒿素，這體現了她作為一名科學家的創新思維。

“呦呦鹿鳴，食野之芩”是屠呦呦名字的出典，她的一生與蒿草結下了不解之緣。是她從中醫典籍中發掘出青蒿“濟世救人”的巨大能量，令它散發出耀眼的光芒。

【人物檔案】

屠呦呦，1930年生，浙江寧波人，藥學家，中國中醫科學院終身研究員、首席研究員。1955年畢業于北京醫學院（現北京大學醫學部）藥學系，被分配到衛生部中醫研究院（現中國中醫科學院）中藥研究所工作，歷任中藥所化學室主任、副研究員、研究員、青蒿素研究中心主任，2001年被聘為博士研究生導師。2009年，《青蒿素及青蒿素類藥物》（主編）出版。

60余年來，屠呦呦以其“西學中”知識結構優勢，從事中藥化學、生藥學、炮制等領域的研究，成績卓著。國家首批授予有突出貢獻的中青年專家。1979年獲國家發明獎二等獎，2002年被授予首屆新世紀巾幗發明家稱號，2003年獲泰國瑪希頓皇家醫學貢獻獎，2009年獲唐氏中藥發展獎，2011年獲美國拉斯克－狄貝基臨床醫學研究獎，2015年獲哈佛大學醫學院華倫·阿爾波特獎、諾貝爾生理學或醫學獎。2017年1月，獲國家最高科學技術獎。2018年12月，作為“中醫藥科技創新的優秀代表”獲改革先鋒稱號。

[責任編輯：楊凡、梁延菊]

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